Teritoriul Montefiascone este frecventat și locuit din cele mai vechi timpuri: etruscii l-au considerat o zonă sacră, poate sediul legendarului Fanum Voltumnae, un centru politic și religios, în care s-au adunat Lucumonii etrusci. Mărturiile romane sunt vizibile și în stare bună, puternic legate de cassia consulară care a servit ca legătură între Roma, centrul Italiei, nordul Văii Po până în Franța (de unde și numele Via Francigena). Datorită poziției strategice a zonei, papii și episcopii Romei au fortificat orașul în care mulți oameni au venit din mediul rural pentru a se apăra de raidurile barbare frecvente; zidurile au fost dotate cu o fortăreață impunătoare, în a doua jumătate a anului 1200, dar, în timpul Renașterii, nevoile militare au făcut multe modificări structurii originale necesare. Lucrările de fortificare a orașului au continuat de-a lungul secolelor și au fost interesați de mulți pontifi; astăzi Cetatea papilor, restaurată și înfrumusețată, este adesea folosită pentru evenimente culturale. Din 1058 până aproape de sfârșitul anului 1500 în Montefiascone au existat mai mult de treizeci de papi, împărați și personalități ilustre diferite. Acestea au rămas acolo pentru perioade mai mult sau mai puțin lungi, au convocat Parlamente sau au mers acolo pentru sejururi de vară.
