Ozemlje Montefiascone je obiskano in naseljeno že od antičnih časov: Etruščani so ga imeli za sveto območje, morda sedež legendarnega Fanum Voltumnae, političnega in verskega središča, v katerem so se zbirali etruščanski lucumoni. Rimska pričevanja so opazna in v dobrem stanju, močno povezana s konzularno kasijo, ki je služila kot povezava med Rimom, središčem Italije, severno od Padske doline do Francije (od tod tudi ime Via Francigena). Zaradi strateškega položaja območja so rimski papeži in škofje utrdili mesto, kamor je prišlo veliko ljudi s podeželja, da bi se branili pred pogostimi barbarskimi napadi; obzidje je bilo v drugi polovici leta 1200 opremljeno z impozantno trdnjavo, vendar so v času renesanse vojaške potrebe bistveno spremenile prvotno strukturo. Dela za utrdbo mesta so se nadaljevala skozi stoletja in zanimali so jih številni pontifiki; danes se trdnjava papežev, obnovljena in okrašena, pogosto uporablja za kulturne prireditve. Od leta 1058 do skoraj konca leta 1500 je bilo v Montefiasconeu več kot trideset različnih papežev, cesarjev in slavnih osebnosti. Ti so tam ostali bolj ali manj dolgo, sklicali parlamente ali odšli tja na poletno bivanje.
