Územie Montefiascone je navštevované a obývané už od staroveku: Etruskovia ho považovali za posvätnú oblasť, možno za sídlo legendárneho Fanum Voltumnae, politického a náboženského centra, v ktorom sa zhromažďovali Etruské lucumóny. Rímske svedectvá sú nápadné a v dobrom stave, silne spojené s konzulárnou Kasiou, ktorá slúžila ako spojenie medzi Rímom, centrom Talianska, severne od údolia pádu do Francúzska (odtiaľ názov Via Francigena). Vďaka strategickej polohe oblasti pápeži a rímski biskupi opevnili mesto, z ktorého pochádzalo veľa ľudí z vidieka, aby sa bránili pred častými barbarskými nájazdmi; múry boli vybavené impozantnou pevnosťou, v druhej polovici roku 1200, ale počas renesancie vojenské potreby vykonali veľa zmien v pôvodnej štruktúre. Práce na opevnení mesta pokračovali v priebehu storočí a zaujímali sa o mnohých pápežov; dnes je pevnosť pápežov, obnovená a zdobená, často využívaná na kultúrne podujatia. Od roku 1058 do takmer konca roku 1500 v Montefiascone bolo viac ako tridsať rôznych pápežov, cisárov a slávnych osobností. Títo tam zostali viac-menej dlho, zvolávali parlamenty alebo tam chodili na letné pobyty.
