Montefiascones territorium är besökt och bebodd sedan antiken: etruskerna ansåg det vara ett heligt område, kanske sätet för den legendariska Fanum Voltumnae, ett politiskt och religiöst centrum, där de etruskiska lucumonerna samlades. De romerska vittnesmålen är iögonfallande och i gott skick, starkt kopplade till den konsulära Cassia som fungerade som en länk mellan Rom, Italiens centrum, norr om Po-dalen till Frankrike (därav namnet Via Francigena). På grund av områdets strategiska läge befäste påven och biskoparna i Rom staden där många människor kom från landsbygden för att försvara sig från frekventa barbariska räder; väggarna var utrustade med en imponerande fästning under andra hälften av 1200, men under renässansen gjorde de militära behoven många förändringar i den ursprungliga strukturen nödvändig. Verken för stadens befästning fortsatte genom århundradena och de var intresserade av många pontiffer; idag används påvens fästning, restaurerad och utsmyckad, ofta för kulturella evenemang. Från 1058 till nästan slutet av 1500 i Montefiascone fanns det mer än trettio olika påvar, kejsare och berömda personligheter. Dessa stannade där i mer eller mindre långa perioder, sammankallade parlament eller åkte dit för sommarvistelser.
