Universiti Salamanca menjadi salah satu pusat pembelajaran terpenting di Eropah pada zaman pertengahan. Ia mengiktiraf sistem Copernican (konsep bahawa matahari adalah pusat alam semesta) pada masa gereja masih menganggap idea ini sebagai bidaah. Miguel de Cervantes, penulis dan pengarang novel Sepanyol yang paling terkenal Don Quixote, adalah pelajar universiti. Bangunan Escuelas Mayores, yang dibina antara tahun 1415 dan 1433, mewakili universiti yang tepat. Direka di sekitar halaman tengah Patio de Escuelas, ciri bangunan yang paling menarik adalah fasad yang dihiasi dengan teliti. Bangunan asalnya agak jelas. Pada tahun 1534, ia telah dipertingkatkan dengan kelimpahan mewah iaitu hiasan Plateresque dan merupakan karya yang tiada tandingannya gaya seni bina khayalan. Di atas dua pintu masuk terdapat panel ukiran halus yang dipisahkan oleh pilaster, dan di tengah di tingkat pertama terdapat medali yang menampilkan persamaan Raja Katolik. Lebih jauh lagi adalah lambang Charles V, diapit oleh helang imperialis berkepala dua dan helang Saint John; di atas ini adalah Paus yang dikelilingi oleh Kardinal, dengan tokoh Venus, Priam, dan Bacchus ke kanan dan Hercules, Juno, dan Musytari ke kiri. Cari angka yang dianggap membawa nasib baik, katak kecil di pilaster kanan di atas imej tengkorak.
