Według legendy, mitycznym założycielem miasta był Herkules, który przybył do Sezze po pokonaniu Lestrigonian, ludności rzekomo osiadłej w dolnym Latium, i połączył siły z miejscową dziewicą, dając początek Faustowi, pomniejszemu bohaterowi zapisanemu w apokryficznym cyklu epickim. Herb miasta przedstawia lwa nemejskiego, którego skórę nosił Herkules, trzymającego rożen pełen owoców, z łacińskim napisem SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze pełne dóbr nosi insygnia białego lwa").
Prawdopodobnie miasto łacińskie, później przeszło pod bezpośrednie panowanie Rzymu, który w 382 r. p.n.e. założył tam kolonię w ramach obrony terytorium przed Wolskami. W 340 r. p.n.e. wzięła udział w rewolcie łacińskiej, która zakończyła się bitwą pod Trifano. W czasie wojny domowej między Mariuszem a Sillą został podbity przez Sillę w 82 r. p.n.e. Później było to centrum rolnicze i miejsce kilku willi, wspomniane przez poetów Martiala i Juvenala ze względu na wino.
We wczesnym średniowieczu przetrwała dzięki swojemu warownemu położeniu, a w 956 roku została zorganizowana jako wolna gmina. Od około 1046 r. warto wspomnieć o działalności benedyktyńskiego mnicha Lidano d'Antena (1026-1118), który zbudował klasztor S. Cecilia i zadbał o rekultywację okolicznych terenów: po śmierci został kanonizowany i wybrany na patrona miasta i diecezji. W tym okresie w Sezze krótko rezydowali papieże Grzegorz VII (1073), Paschal II (1116) i Lucjusz III (1182). Często znajdowała się w konflikcie z sąsiednimi gminami (Carpineto, Bassiano, Priverno i Sermoneta). W 1381 r. przeszła w ręce rodziny Caetani, która dwanaście lat później została wyparta przez bunt.
W 1656 r. ludność została poważnie dotknięta przez dżumę oraz najazdy Hiszpanów i Austriaków. W 1690 roku powstała tu "Literacka Akademia Naukowa Abbozzati". Podczas okupacji napoleońskiej, począwszy od 1798 roku, ludność wyparła garnizon francuski.
