Efsaneye göre şehrin efsanevi kurucusu, aşağı Latium'a yerleştiği varsayılan Lestrigonyalıları yendikten sonra Sezze'ye gelen ve yerel bir bakireyle güçlerini birleştirerek epik döngünün apokrif şiirinde kaydedilen küçük bir kahraman olan Faustus'u doğuran Herkül'dür. Şehrin armasında, Herkül'ün postunu giydiği Nemean aslanı, elinde meyve dolu bir cornucopia tutarken tasvir edilmiş ve üzerinde Latince SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ('Mal dolu Sezze, beyaz aslanın nişanını taşır') yazmaktadır.
Muhtemelen bir Latin kasabası olan kent, daha sonra MÖ 382 yılında Volscialılara karşı bölgenin savunmasının bir parçası olarak burada bir koloni kuran Roma'nın doğrudan yönetimi altına girmiştir. MÖ 340 yılında, Trifano Savaşı ile sona eren Latin isyanında yer almıştır. Marius ve Silla arasındaki iç savaş sırasında, MÖ 82 yılında Silla tarafından fethedilmiştir. Daha sonra bir tarım merkezi olmuş ve şair Martial ve Juvenal tarafından şarabından bahsedilen birkaç villanın bulunduğu yer olmuştur.
Erken Orta Çağ boyunca müstahkem konumu sayesinde ayakta kalmış ve 956 yılında özgür bir komün olarak örgütlenmiştir. Yaklaşık 1046'dan itibaren, S. Cecilia manastırını inşa eden ve çevredeki bölgenin ıslahını sağlayan Benedikten keşişi Lidano d'Antena'nın (1026-1118) çalışmaları kayda değerdir: ölümünden sonra kanonlaştırılmış ve kasabanın ve piskoposluğun koruyucusu seçilmiştir. Papa Gregory VII (1073), Paschal II (1116) ve Lucius III (1182) bu dönemde kısa süreliğine Sezze'de ikamet etmiştir. Komşu belediyelerle (Carpineto, Bassiano, Priverno ve Sermoneta) sık sık çatışma halindeydi. 1381'de Caetani ailesinin eline geçmiş ve on iki yıl sonra bir isyanla sürülmüştür.
1656 yılında nüfus veba salgınından ve İspanyol ve Avusturyalıların akınlarından ciddi şekilde etkilenmiştir. 1690 yılında burada 'Abbozzati Edebi Bilim Akademisi' kurulmuştur. 1798'de başlayan Napolyon işgali sırasında halk Fransız garnizonunu kovdu.
