Menurut legenda, mitos pendiri kota ini adalah Hercules, yang tiba di Sezze setelah mengalahkan Lestrigonians, sebuah populasi yang diduga menetap di Latium yang lebih rendah, dan bergabung dengan seorang perawan lokal, melahirkan Faustus, seorang pahlawan kecil yang tercatat dalam puisi apokrif dari siklus epik. Lambang kota ini menggambarkan singa Nemean, yang kulitnya dikenakan Hercules, memegang tumpeng jagung penuh buah, dengan tulisan Latin SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ('Sezze yang penuh dengan barang-barang menyandang lambang singa putih').
Mungkin sebuah kota Latin, kemudian berada di bawah kekuasaan langsung Roma, yang mendirikan koloni di sana pada tahun 382 SM, sebagai bagian dari pertahanan wilayah melawan Volscians. Pada tahun 340 SM, kota ini mengambil bagian dalam pemberontakan Latin yang berakhir dengan Pertempuran Trifano. Selama perang saudara antara Marius dan Silla, kota ini ditaklukkan oleh Silla pada tahun 82 SM. Kemudian menjadi pusat pertanian dan tempat beberapa vila, yang disebut-sebut oleh penyair Martial dan Juvenal karena anggurnya.
Selama awal Abad Pertengahan, kota ini bertahan berkat posisinya yang dibentengi dan pada tahun 956 diorganisir sebagai komune bebas. Dari sekitar tahun 1046 dan seterusnya, karya biarawan Benediktin Lidano d'Antena (1026-1118), yang membangun biara S. Cecilia dan menyediakan reklamasi wilayah di sekitarnya, patut disebutkan: setelah kematiannya ia dikanonisasi dan terpilih sebagai pelindung kota dan keuskupan. Paus Gregorius VII (1073), Paskah II (1116) dan Lucius III (1182) tinggal sebentar di Sezze selama periode ini. Kota ini sering berkonflik dengan kota-kota tetangga (Carpineto, Bassiano, Priverno dan Sermoneta). Pada tahun 1381, kota ini jatuh ke dalam kekuasaan keluarga Caetani, yang diusir oleh pemberontakan dua belas tahun kemudian.
Pada tahun 1656, penduduk sangat terpengaruh oleh wabah dan serangan oleh Spanyol dan Austria. Pada tahun 1690, 'Akademi Ilmiah Sastra Abbozzati' didirikan di sini. Selama pendudukan Napoleon, mulai tahun 1798, penduduk mengusir garnisun Prancis.