Podle legendy byl mýtickým zakladatelem města Herkules, který do Sezze dorazil po porážce Lestrigonců, obyvatel údajně usazených v dolním Latiu, a spojil se s místní pannou, z níž se narodil Faust, menší hrdina zaznamenaný v apokryfních básních epického cyklu. Znak města zobrazuje nemejského lva, jehož kůži nosil Herkules, držícího roh hojnosti plný ovoce, s latinským nápisem SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze plná zboží nese znak bílého lva").
Pravděpodobně latinské město se později dostalo pod přímou nadvládu Říma, který zde v roce 382 př. n. l. založil kolonii v rámci obrany území proti Volskům. V roce 340 př. n. l. se zúčastnilo latinského povstání, které skončilo bitvou u Trifana. Během občanské války mezi Mariem a Silou bylo v roce 82 př. n. l. dobyto Silou. Později bylo zemědělským centrem a sídlem několika vil, o nichž se zmiňují básníci Martial a Juvenal kvůli vínu.
V raném středověku přežilo díky své opevněné poloze a v roce 956 bylo organizováno jako svobodná obec. Od roku 1046 stojí za zmínku působení benediktinského mnicha Lidana d'Antena (1026-1118), který vybudoval klášter S. Cecilia a postaral se o rekultivaci okolního území: po své smrti byl kanonizován a zvolen patronem města a diecéze. V tomto období v Sezze krátce pobývali papežové Řehoř VII (1073), Paschal II (1116) a Lucius III (1182). Často se dostávala do konfliktu se sousedními obcemi (Carpineto, Bassiano, Priverno a Sermoneta). V roce 1381 přešel do moci rodu Caetani, který byl o dvanáct let později vyhnán povstáním.
V roce 1656 bylo obyvatelstvo těžce postiženo morem a nájezdy Španělů a Rakušanů. V roce 1690 zde byla založena "Literární vědecká akademie Abbozzati". Během napoleonské okupace, která začala v roce 1798, obyvatelé vyhnali francouzskou posádku.
