Σύμφωνα με τον μύθο, ο μυθικός ιδρυτής της πόλης ήταν ο Ηρακλής, ο οποίος έφτασε στη Σέζζε μετά τη νίκη του επί των Λεστριγωνίων, ενός πληθυσμού που υποτίθεται ότι είχε εγκατασταθεί στο κάτω Λάτιο, και ενώθηκε με μια τοπική παρθένα, γεννώντας τον Φαύστο, έναν μικρό ήρωα που καταγράφεται στην απόκρυφη ποίηση του επικού κύκλου. Το οικόσημο της πόλης απεικονίζει το λιοντάρι της Νεμέας, το δέρμα του οποίου φορούσε ο Ηρακλής, να κρατάει μια καλαμποκιέρα γεμάτη καρπούς, με τη λατινική επιγραφή SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze γεμάτη αγαθά φέρει τα διακριτικά του λευκού λιονταριού").
Πιθανότατα λατινική πόλη, περιήλθε αργότερα στην άμεση κυριαρχία της Ρώμης, η οποία ίδρυσε εκεί αποικία το 382 π.Χ., στο πλαίσιο της άμυνας της περιοχής κατά των Βολσκών. Το 340 π.Χ. έλαβε μέρος στη λατινική επανάσταση που έληξε με τη μάχη του Τριφάνο. Κατά τη διάρκεια του εμφυλίου πολέμου μεταξύ του Μάριου και της Σίλλας, κατακτήθηκε από τη Σίλλα το 82 π.Χ. Αργότερα αποτέλεσε αγροτικό κέντρο και τόπο εγκατάστασης πολλών επαύλεων, ενώ οι ποιητές Μαρτιάλ και Ιουβενάλιος αναφέρουν το κρασί της.
Κατά τη διάρκεια του πρώιμου Μεσαίωνα επιβίωσε χάρη στην οχυρωμένη θέση της και το 956 οργανώθηκε ως ελεύθερη κοινότητα. Από το 1046 περίπου και μετά, αξίζει να αναφερθεί το έργο του Βενεδικτίνου μοναχού Lidano d'Antena (1026-1118), ο οποίος έχτισε το μοναστήρι της Αγίας Σεσίλια και φρόντισε για την ανάκτηση της γύρω περιοχής: μετά το θάνατό του αγιοποιήθηκε και εξελέγη προστάτης της πόλης και της επισκοπής. Οι πάπες Γρηγόριος Ζ΄ (1073), Πασχάλιος Β΄ (1116) και Λούκιος Γ΄ (1182) διέμειναν για λίγο στο Sezze κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Συχνά βρισκόταν σε σύγκρουση με γειτονικούς δήμους (Carpineto, Bassiano, Priverno και Sermoneta). Το 1381 πέρασε στην εξουσία της οικογένειας Caetani, η οποία εκδιώχθηκε από μια εξέγερση δώδεκα χρόνια αργότερα.
Το 1656, ο πληθυσμός επλήγη σοβαρά από την πανούκλα και τις επιδρομές των Ισπανών και των Αυστριακών. Το 1690 ιδρύθηκε εδώ η "Φιλολογική Επιστημονική Ακαδημία των Αμποτζάτι". Κατά τη διάρκεια της ναπολεόντειας κατοχής, που ξεκίνησε το 1798, ο πληθυσμός έδιωξε τη γαλλική φρουρά.