Saskaņā ar leģendu mītiskais pilsētas dibinātājs bija Herkules, kurš ieradās Sezē pēc lestrigoniešu - iedzīvotāju, kas esot apmetušies zemākajā Lacijā, - sakāves un apvienojās ar vietējo jaunavu, dzemdējot Faustu, maznozīmīgu varoni, kas aprakstīts eposu cikla apokrifu dzejā. Pilsētas ģerbonī ir attēlots Nemeānas lauva, kura ādā bija ģērbies Herkuless, ar augļu pilnu ragu un latīņu uzrakstu SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze, pilna ar labumiem, nes baltā lauva ģerboni").
Iespējams, ka tā bija latīņu pilsēta, bet vēlāk nonāca tiešā Romas pakļautībā, kas 382. gadā p.m.ē. šeit izveidoja koloniju, lai aizsargātu teritoriju pret volsciešiem. 340. gadā p. m. ē. tā piedalījās latīņu sacelšanās, kas beidzās ar Trifano kauju. Pilsoņu kara laikā starp Mariju un Sillu 82. gadā p. m. ē. to iekaroja Silla. Vēlāk tas bija lauksaimniecības centrs un vairāku villu atrašanās vieta, ko dzejnieki Martials un Juvenāls pieminēja vīna dēļ.
Agrajos viduslaikos pilsēta izdzīvoja, pateicoties tās nocietinātajam novietojumam, un 956. gadā tā tika organizēta kā brīva komūna. Apmēram no 1046. gada ir vērts pieminēt benediktīniešu mūka Lidano d'Antena (1026-1118) darbu, kurš uzcēla S. Cecilia klosteri un rūpējās par apkārtējās teritorijas labiekārtošanu: pēc nāves viņš tika kanonizēts un ievēlēts par pilsētas un diecēzes patronu. Šajā laikā Sezze īslaicīgi uzturējās pāvesti Gregors VII (1073), Paschal II (1116) un Lucius III (1182). Tā bieži nonāca konfliktā ar kaimiņu pašvaldībām (Carpineto, Bassiano, Priverno un Sermoneta). 1381. gadā pilsēta nonāca Caetani dzimtas varā, ko 12 gadus vēlāk izspieda sacelšanās.
1656. gadā iedzīvotājus smagi skāra mēris un spāņu un austriešu uzbrukumi. 1690. gadā šeit tika nodibināta Abbozzati literāri zinātniskā akadēmija. Napoleona okupācijas laikā, kas sākās 1798. gadā, iedzīvotāji padzina franču garnizonu.
