Legendi kohaselt oli linna müütiline asutaja Herakles, kes jõudis Sezze'sse pärast Lestrigonide, väidetavalt Alam-Latsias asunud rahva võitmist, ja ühendas jõud kohaliku neitsiga, sünnitades Faustuse, kes on apokrüüfilises eeposetsüklis jäädvustatud väike kangelane. Linna vapil on kujutatud Neemea lõvi, kelle nahka Herkules kandis, kes hoiab käes viljadega täidetud kornukopiat, ning ladinakeelne kiri SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze täis kaupu kannab valge lõvi sümboolikat").
Tõenäoliselt ladina linn, mis hiljem sattus Rooma otsese võimu alla, kes rajas sinna 382. aastal eKr koloonia, et kaitsta territooriumi volsklaste vastu. Aastal 340 eKr osales ta ladina mässus, mis lõppes Trifano lahinguga. Marius ja Silla vahelise kodusõja ajal vallutas Silla selle 82. aastal eKr. Hiljem oli see põllumajanduslik keskus ja mitmete villade asukoht, mida poeedid Martial ja Juvenal mainisid oma veini tõttu.
Tänu oma kindlustatud asukohale jäi see varakeskkajal püsima ja 956. aastal korraldati see vabaks kommuuniks. Umbes 1046. aastast alates väärib märkimist benediktiini munga Lidano d'Antena (1026-1118) tegevus, kes ehitas S. Cecilia kloostri ja hoolitses ümbruskonna taastamise eest: pärast tema surma kanoniseeriti ta ja valiti linna ja piiskopkonna patrooniks. Paavstid Gregorius VII (1073), Paschal II (1116) ja Lucius III (1182) elasid sel perioodil lühikest aega Sezze's. Sageli sattus ta konflikti naaberomavalitsustega (Carpineto, Bassiano, Priverno ja Sermoneta). 1381. aastal läks see Caetani perekonna võimule, kes kaksteist aastat hiljem mässu tagajärjel välja tõrjuti.
1656. aastal mõjutas elanikkonda rängalt katk ning hispaanlaste ja austerlaste rüüsteretked. 1690. aastal asutati siin "Abbozzati kirjanduslik teaduslik akadeemia". Napoleoni okupatsiooni ajal, alates 1798. aastast, ajas elanikkond Prantsuse garnisoni välja.
