Prema legendi, mitski utemeljitelj grada bio je Herkules, koji je stigao u Sezze nakon što je porazio Lestrigone, navodno naseljeno stanovništvo u donjem Laciju, pridružio se lokalnoj djevici koja je rodila Fausta, manjeg junaka o kojem postoje dokazi u apokrifna pjesma epskog ciklusa.Grb grada prikazuje nemejskog lava, čijom se kožom ukrasio Heraklo, kako drži rog izobilja pun voća, okružen latinskim natpisom SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze pune robe nosi znak bijele boje" lav").Vjerojatno je to bio latinski grad, a naknadno će prijeći pod izravnu vlast Rima, koji će tamo osnovati koloniju 382. pr. Kr., u sklopu obrane teritorija od Volscija. Godine 340. pr. sudjelovao u latinskom ustanku koji je završio bitkom kod Trifana. Tijekom građanskog rata između Marija i Sille osvojio ga je Silla 82. pr. Kasnije je bio poljoprivredni centar i dom nekoliko vila, koje su pjesnici Marziale i Giovenale naveli zbog vina.Tijekom visokog srednjeg vijeka opstao je zahvaljujući svom utvrđenom položaju, a 956. godine organizirao se kao slobodna komuna. Počevši od oko 1046., vrijedan je spomena rad benediktinskog redovnika Lidana d'Antena (1026.-1118.), koji je sagradio samostan S. Cecilije i pobrinuo se za melioraciju okolnog područja: nakon njegove smrti proglašen je svetim i izabran zaštitnik grada i biskupije. U Sezzeu su u to doba kratko boravili pape Grgur VII (1073), Pasquale II (1116) i Lucio III (1182). Često se nalazio u sukobu sa susjednim općinama (Carpineto, Bassiano, Priverno i Sermoneta). Godine 1381. prelazi u vlast obitelji Caetani, koja je dvanaest godina kasnije protjerana pobunom.Godine 1656. stanovništvo je bilo snažno pogođeno kugom i napadima Španjolaca i Austrijanaca. Godine 1690. ondje je osnovana "Znanstvena književna akademija Abbozzati".Za vrijeme Napoleonove okupacije, počevši od 1798. godine, stanovništvo je istjeralo francuski garnizon.
