Prema legendi, mitski osnivač grada bio je Herkul, koji je stigao u Sezze nakon što je porazio Lestrigone, navodno naseljeno stanovništvo u donjem Laciju, pridružio se lokalnoj djevici koja je rodila Fausta, malog heroja o kojem postoje dokazi u apokrifna pjesma epskog ciklusa.Grb grada prikazuje nemajskog lava, čijom se kožom ukrasio Herkules, koji drži rog izobilja pun voća, okružen latinskim natpisom SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS („Sezze puno robe nosi obilježje bijelog lav").Vjerovatno je to bio latinski grad, kasnije će preći pod direktnu vlast Rima, koji će tu osnovati koloniju 382. godine prije Krista, kao dio odbrane teritorije od Volša. Godine 340. pne. učestvovao u Latinskoj pobuni koja je završila bitkom kod Trifana. Tokom građanskog rata između Maria i Sille osvojio ga je Silla 82. pne. Kasnije je to bio poljoprivredni centar i dom za nekoliko vila, koje su pjesnici Marziale i Giovenale naveli zbog vina.Tokom visokog srednjeg vijeka opstala je zahvaljujući svom utvrđenom položaju, a 956. godine se organizirala kao slobodna komuna. Počevši od oko 1046. godine, vrijedi spomenuti rad benediktinskog monaha Lidana d'Antena (1026-1118), koji je podigao samostan Sv. zaštitnik grada i biskupije. U Sezzeu su u ovom periodu nakratko boravili pape Grgur VII (1073), Pasquale II (1116) i Lucio III (1182). Često se nalazila u sukobu sa susjednim opštinama (Carpineto, Bassiano, Priverno i Sermoneta). Godine 1381. prešao je u vlast porodice Caetani, koju je dvanaest godina kasnije protjerala pobuna.Godine 1656. stanovništvo je bilo jako pogođeno kugom i napadima Španaca i Austrijanaca. Tu je 1690. godine osnovana "Naučna književna akademija Abbozzatija".Za vrijeme Napoleonove okupacije, počevši od 1798. godine, stanovništvo je protjeralo francuski garnizon.