Janeza Evangelista je najpomembnejša cerkev v mestu in stavba, iz katere izvira legenda o nastanku Sansepolcra. Prva gradnja katedrale v Sansepolcru sega v prvo polovico 11. stoletja in je posvečena štirim evangelistom in Božjemu grobu: po izročilu sta relikvije Kristusovega groba iz Svete dežele v ta kraj prenesla dva romarja, Egidij in Arkaneus. Istočasno je bil na ukaz cesarja Henrika II. ustanovljen tudi samostan, ki so ga leta 1100 povečali, od sredine 12. stoletja pa so v njem prebivali kamaldulski menihi.
Leta 1520 je bila na ukaz papeža Leona X. ustanovljena škofija Sansepolcro, ki je bila ločena od škofije Città di Castello; opatija je postala lokalna katedrala in je bila posvečena svetemu Janezu Evangelistu, zavetniku mesta. Od leta 1986 je cerkev postala so-katedrala nove škofije, katere del je skupaj z mestoma Arezzo in Cortona.
Cerkev ima bazilikalni tloris iz 14. stoletja s tremi ladjami; ladja je prekrita s tramovnim stropom (rezultat obnovitvenih del v letih 1934-1943), stranski ladji pa imata križne sklade. Poleg glavnega oltarja je še šest drugih oltarjev, od katerih so štirje v stranskih hodnikih, eden v kapeli Svetega obličja, zadnji pa je na koncu desnega hodnika.
V notranjosti katedrale se nahajajo dragocena dela lokalnih umetnikov, med drugim križ s Svetim obrazom iz časa Karla Velikega, poliptih vstajenja, tabernakelj iz terakote Andrea della Robbia, Peruginov vnebohod Kristusa itd.
