Algunos atribuyen el origen del nombre de la ciudad a la palabra etrusca "spur", que significa ciudad. Pero la mayoría lo atribuye al griego "spao lithos", piedra partida. De hecho, la colina de S. Elias parece una parte de Monteluco, partida.
Hay vestigios que demuestran que Spoleto estuvo habitada desde la prehistoria, al menos desde el siglo VII a.C., por los umbrianos. También se han encontrado tumbas que datan de la Edad de Hierro.
Las murallas ciclópeas, que datan de los siglos V-IV a.C., sugieren una ciudad fortificada, erigida en una posición estratégica donde termina el valle de Umbría.
'Spoletium' se convirtió en colonia romana en el año 241 a.C., y permaneció fiel a Roma a lo largo del tiempo. Durante las guerras púnicas, defendió la capital rechazando a Aníbal tras su victoria en el lago Trasimeno (217 a.C.).
Tras la caída del Imperio Romano de Occidente (476 d.C.), Spoletium se embarcó en el periodo más esplendoroso de su historia, que duró 600 años.
A principios del siglo XX, la ciudad fue restaurada y los pantanos del valle a sus pies fueron drenados.
En el año 545 fue conquistada por Totila, rey de los ostrogodos, pero nueve años después fue reconquistada y restaurada por Narses, que también restauró parte de las murallas.
En 571, con el primer duque, Faroaldo, Spoleto se convirtió en la capital del ducado longobardo de Spoleto, formando Langobardia menor junto con el ducado de Benevento. Cualquier mapa de la Alta y Baja Edad Media muestra el nombre de Spoleto, aunque las fronteras del Ducado, durante ese largo periodo, cambiaron, se extendieron y se retrajeron Cuando los lombardos cayeron (774), el ducado pasó a los francos. Cuando el Imperio carolingio se desmembró, los duques de Spoleto, Guido III y su hijo Lamberto, se convirtieron en reyes de Italia y emperadores del Sacro Imperio Romano.
En 1155, Spoleto, "la ciudad de las cien torres", fue atacada por Federico Barbarroja, que renunció al saqueo a cambio de un rescate. Los Spoletini lo pagaron yendo en delegación a la actual Piazza d'Armi, lugar del campamento enemigo. Pero, según la leyenda, la moneda era falsa, por lo que Barbarroja atacó y destruyó la ciudad. Más tarde, las delegaciones llegaron a un acuerdo y Barbarroja, en señal de paz, regaló a la ciudad el icono de la Virgen, que aún se conserva en la catedral.
Spoleto fue escenario de luchas entre güelfos y gibelinos, como muchas otras ciudades importantes de la Baja Edad Media. El Papa Inocencio III la declaró anexionada al estado de la Iglesia en 1198, por lo que este año se toma convencionalmente como el del fin del Ducado.
Cuando el cautiverio aviñonés (1309 / 1377) desbarató el estado, el papa Inocencio VI envió a Italia al cardenal Egidio Albornoz, que comprendió la importancia estratégica del lugar. Así, desde Forli, donde luchaba contra los Ordelaffi, en 1362 ordenó por carta la construcción del castillo más imponente de la cadena de fortalezas de Albornoz. El arquitecto Matteo di Giovannello da Gubbio, conocido como Gattapone, lo completó en sólo cinco años.
Durante el Renacimiento, Spoleto alternó periodos de vigor con otros de retroceso. Sin embargo, fue una importante sede del Estado Pontificio: nada menos que dos papas, Urbano VIII y Pío IX, habían sido arzobispos de Spoleto. Durante la ocupación francesa, Spoleto fue la capital del Departamento de Clitunno y luego del Departamento de Trasimeno. Desde la Restauración (1814) fue sede de una Delegación Papal.
El 17 de septiembre de 1860, tres días antes de la ruptura de Porta Pia, el general piamontés Filippo Brignone entró en Spoleto, conquistando la ciudad para el recién nacido Reino de Italia. El nuevo Estado italiano, sin embargo, se inclinó por Perugia como capital de la provincia que incluía también el territorio de Spoleto.
