Pochodzenie nazwy miasta niektórzy wywodzą od etruskiego słowa "spur", oznaczającego miasto. Większość jednak przypisuje ją greckiemu "spao lithos", czyli rozłupanemu kamieniowi. W rzeczywistości wzgórze S. Elias wygląda właśnie jak część Monteluco, rozłupana.Istnieją ślady wskazujące, że Spoleto było zamieszkane od czasów prehistorycznych, co najmniej od VII wieku p.n.e., przez Umbrów. Znaleziono również grobowce datowane na epokę żelaza.Mury cyklopowe, pochodzące z V-IV w. p.n.e., sugerują istnienie ufortyfikowanego miasta, wzniesionego w strategicznym miejscu, gdzie kończy się umbryjska dolina.'Spoletium' stało się kolonią rzymską w 241 r. p.n.e. i z czasem pozostało lojalne wobec Rzymu. Podczas wojen punickich broniło stolicy, odpierając Hannibala po jego zwycięstwie nad jeziorem Trasimeno (217 r. p.n.e.).Po upadku Cesarstwa Zachodniorzymskiego (476 r. n.e.), Spoletium weszło w najświetniejszy okres swojej historii, który trwał 600 lat.Na początku 500 roku miasto zostało odrestaurowane, a bagna w dolinie u jego podnóża zostały osuszone.W 545 roku zostało podbite przez Totilę, króla Ostrogotów, ale dziewięć lat później zostało odzyskane i odbudowane przez Narsesa, który również odnowił część murów.W 571 roku, za sprawą pierwszego księcia, Faroaldo, Spoleto stało się stolicą longobardzkiego księstwa Spoleto, tworząc wraz z księstwem Benewentu Langobardię mniejszą. Na każdej mapie wczesnego i późnego średniowiecza widnieje nazwa Spoleto, chociaż granice księstwa, w tym długim okresie, zmieniały się, rozszerzały i cofałyKiedy upadli Lombardowie (774), księstwo przeszło w ręce Franków. Gdy rozpadło się Cesarstwo Karolingów, książęta Spoleto, Guido III i jego syn Lambert, zostali królami Włoch i cesarzami Świętego Cesarstwa Rzymskiego.W 1155 r. Spoleto, "miasto stu wież" zostało zaatakowane przez Fryderyka Barbarossę, który zrezygnował ze złupienia go za cenę okupu. Spoletini zapłacili go udając się jako delegacja na dzisiejszy Piazza d'Armi, miejsce obozu wroga. Jednak, jak głosi legenda, moneta została sfałszowana, przez co Barbarossa zaatakował i zniszczył miasto. Później delegacje doszły do porozumienia i Barbarossa, na znak pokoju, podarował miastu ikonę Madonny, która do dziś przechowywana jest w katedrze.Spoleto było sceną walk między Guelphami i Ghibellinami, nie tak jak wiele innych ważnych miast w późnym średniowieczu. Papież Innocenty III ogłosił je przyłączonym do państwa kościelnego w 1198 roku, tak więc ten rok umownie przyjmuje się jako rok końca księstwa.Gdy niewola awiniońska (1309 / 1377) rozbiła państwo, papież Innocenty VI wysłał do Włoch kardynała Egidio Albornoza, który rozumiał strategiczne znaczenie tego miejsca. Z Forli, gdzie walczył z Ordelaffi, w 1362 r. nakazał więc listownie budowę najbardziej okazałego zamku w łańcuchu twierdz Albornoza.Architekt Matteo di Giovannello da Gubbio, znany jako Gattapone, ukończył ją w ciągu zaledwie pięciu lat.W okresie renesansu Spoleto przeżywało na przemian okresy świetności i regresu. Było jednak ważną siedzibą państwa papieskiego: nie mniej niż dwóch papieży, Urban VIII i Pius IX, było arcybiskupami Spoleto.Podczas okupacji francuskiej Spoleto było stolicą departamentu Clitunno, a następnie departamentu Trasimeno.Od Restauracji (1814) było siedzibą delegatury papieskiej.17 września 1860 roku, trzy dni przed złamaniem Porta Pia, piemoncki generał Filippo Brignone wkroczył do Spoleto, zdobywając miasto dla nowo powstałego Królestwa Włoch.Nowe państwo włoskie preferowało jednak Perugię jako stolicę prowincji, która obejmowała również terytorium Spoleto.
