Şehrin isminin kökeni bazılarına göre Etrüskçe'de şehir anlamına gelen 'spur' kelimesine dayanmaktadır. Ancak çoğu kişi bunu Yunanca 'spao lithos' yani yarılmış taşa bağlamaktadır. Aslında, S. Elias tepesi Monteluco'nun bölünmüş bir parçası gibi görünmektedir.Spoleto'nun tarih öncesi çağlardan beri, en azından MÖ 7. yüzyıldan beri Umbrialılar tarafından iskân edildiğini gösteren izler bulunmaktadır. Demir Çağı'na kadar uzanan mezarlar da bulunmuştur.M.Ö. 5.-4. yüzyıllara tarihlenen kiklopik surlar, Umbria vadisinin bittiği yerde stratejik bir konumda kurulmuş müstahkem bir kente işaret etmektedir.'Spoletium' MÖ 241 yılında bir Roma kolonisi olmuş ve zaman içinde Roma'ya sadık kalmıştır. Pön Savaşları sırasında, Trasimeno Gölü'ndeki (MÖ 217) zaferinden sonra Hannibal'i püskürterek başkenti savunmuştur.Batı Roma İmparatorluğu'nun çöküşünden sonra (M.S. 476) Spoletium, 600 yıl süren tarihinin en görkemli dönemine girmiştir.500'lü yılların başında şehir restore edilmiş ve eteklerindeki vadide bulunan bataklıklar kurutulmuştur.545 yılında Ostrogotların kralı Totila tarafından fethedilmiş, ancak dokuz yıl sonra surların bir kısmını da restore eden Narses tarafından yeniden ele geçirilmiş ve restore edilmiştir.571 yılında, ilk Dük Faroaldo ile birlikte Spoleto, Longobard Spoleto Dükalığı'nın başkenti olmuş ve Benevento Dükalığı ile birlikte Langobardia minor'u oluşturmuştur. Erken ve geç Ortaçağ'a ait tüm haritalarda Spoleto'nun adı görülmektedir, ancak Dükalığın sınırları bu uzun dönem boyunca değişmiş, genişlemiş ve geri çekilmiştirLombardlar düştüğünde (774), Dükalık Franklara geçti. Karolenj İmparatorluğu parçalandığında, Spoleto Dükleri Guido III ve oğlu Lambert, İtalya Kralı ve Kutsal Roma İmparatorluğu İmparatoru oldular.1155 yılında 'yüz kuleli şehir' Spoleto, fidye karşılığında yağmalamaktan vazgeçen Frederick Barbarossa tarafından saldırıya uğradı. Spoletini, bir heyet olarak düşman kampının bulunduğu bugünkü Piazza d'Armi'ye giderek bu bedeli ödemiştir. Ancak efsaneye göre sikke sahteydi, bu yüzden Barbarossa şehre saldırdı ve tahrip etti. Daha sonra heyetler bir anlaşmaya varmış ve Barbarossa barış işareti olarak şehre halen katedralde muhafaza edilen Meryem Ana ikonasını vermiştir.Spoleto, Orta Çağ'ın sonlarında diğer birçok önemli şehirden farklı olarak Guelphler ve Ghibellinler arasındaki mücadelelere sahne olmuştur. Papa Innocent III 1198'de burayı Kilise devletine bağladığını ilan etti, böylece bu yıl geleneksel olarak Dükalığın sona erdiği yıl olarak kabul edildi.Avignonese Esareti (1309 / 1377) devleti parçaladığında, Papa Innocent VI, bölgenin stratejik önemini anlayan Kardinal Egidio Albornoz'u İtalya'ya gönderdi. Böylece Ordelaffi ile savaştığı Forli'den 1362'de mektupla Albornoz kaleleri zincirindeki en heybetli kalenin inşasını emretti.Gattapone olarak bilinen mimar Matteo di Giovannello da Gubbio, kaleyi sadece beş yıl içinde tamamladı.Rönesans döneminde Spoleto, canlılık dönemleri ile gerileme dönemlerini dönüşümlü olarak yaşamıştır. Yine de Papalık Devleti'nin önemli bir merkeziydi: en az iki papa, Urban VIII ve Pius IX, Spoleto'da başpiskoposluk yapmıştı.Fransız işgali sırasında Spoleto, Clitunno Departmanı'nın ve ardından Trasimeno Departmanı'nın başkentiydi.Restorasyondan (1814) itibaren bir Papalık Delegasyonunun merkeziydi.17 Eylül 1860'ta, Porta Pia'nın ihlalinden üç gün önce, Piyemonteli general Filippo Brignone Spoleto'ya girerek şehri yeni doğan İtalya Krallığı için fethetti.Ancak yeni İtalyan Devleti, Spoleto topraklarını da içeren eyaletin başkenti olarak Perugia'yı tercih etti.
