Nogle mener, at byens navn stammer fra det etruskiske ord "spur", der betyder by. Men de fleste tilskriver det det græske ord "spao lithos", splittet sten. Faktisk ligner S. Elias-bjerget en del af Monteluco, der er splittet.Der er spor, der viser, at Spoleto har været beboet siden forhistorisk tid, i hvert fald siden det 7. århundrede f.Kr., af umbrerne. Man har også fundet grave fra jernalderen.De cyklopiske mure, der stammer fra det 5.-4. århundrede f.Kr., tyder på en befæstet by, der blev opført på en strategisk position, hvor den umbriske dal slutter.Spoletium blev en romersk koloni i 241 f.Kr. og forblev loyal over for Rom i tidens løb. Under de puniske krige forsvarede den hovedstaden ved at afvise Hannibal efter hans sejr ved Trasimenosøen (217 f.Kr.).Efter det vestromerske imperiums fald (476 e.Kr.) indledte Spoletium den mest strålende periode i sin historie, som varede i 600 år.I begyndelsen af 500-tallet blev byen restaureret, og sumpene i dalen ved dens fod blev drænet.I 545 blev den erobret af Totila, ostrogoternes konge, men ni år senere blev den generobret og genoprettet af Narses, som også genoprettede en del af murene.I 571 blev Spoleto med den første hertug, Faroaldo, hovedstad i det langobardiske hertugdømme Spoleto, der sammen med hertugdømmet Benevento dannede Langobardia minor. Alle kort fra den tidlige og sene middelalder viser navnet Spoleto, selv om hertugdømmets grænser i løbet af denne lange periode ændrede sig, udvidede sig og trak sig tilbage.Da langobarderne faldt (774), overgik hertugdømmet til frankerne. Da det karolingiske rige blev splittet op, blev hertugerne af Spoleto, Guido III og hans søn Lambert, konger af Italien og kejsere af det Hellige Romerske Rige.I 1155 blev Spoleto, "byen med de hundrede tårne", angrebet af Frederik Barbarossa, som gav afkald på plyndringen mod en løsesum. Spoletini betalte den ved at tage som en delegation til den nuværende Piazza d'Armi, hvor fjendens lejr lå. Men ifølge legenden blev mønten forfalsket, så Barbarossa angreb og ødelagde byen. Senere nåede delegationerne frem til en aftale, og Barbarossa gav som et tegn på fred byen Madonna-ikonet, som stadig opbevares i katedralen.Spoleto var skueplads for kampe mellem guelferne og ghibellinerne, ikke ulig mange andre vigtige byer i senmiddelalderen. Pave Innocentius III erklærede den for annekteret til kirkens stat i 1198, så dette år betragtes konventionelt som året for hertugdømmets ophør.Da det avignonesiske fangenskab (1309 / 1377) opløste staten, sendte pave Innocens VI kardinal Egidio Albornoz til Italien, som forstod stedets strategiske betydning. Så fra Forli, hvor han kæmpede mod Ordelaffi, beordrede han i 1362 pr. brev opførelsen af den mest imponerende borg i kæden af Albornoz' fæstninger.Arkitekten Matteo di Giovannello da Gubbio, kendt som Gattapone, færdiggjorde den på kun fem år.I løbet af renæssancen skiftede Spoleto mellem perioder med stor fremgang og perioder med tilbagegang. Ikke desto mindre var det et vigtigt sæde for pavestaten: ikke mindre end to paver, Urban VIII og Pius IX, havde været ærkebiskopper i Spoleto.Under den franske besættelse var Spoleto hovedstad i Clitunno-departementet og derefter i Trasimeno-departementet.Fra restaurationen (1814) var den sæde for en pavelig delegation.Den 17. september 1860, tre dage før bruddet på Porta Pia, gik den piemontesiske general Filippo Brignone ind i Spoleto og erobrede byen til det nyfødte kongerige Italien.Den nye italienske stat foretrak imidlertid Perugia som hovedstad for den provins, der også omfattede Spoletos område.
