Původ názvu města někteří vysvětlují etruským slovem "spur", což znamená město. Většina však připisuje název řeckému "spao lithos", rozštípnutý kámen. Ve skutečnosti kopec S. Elias vypadá právě jako část Monteluca, rozštípnutý.Existují stopy, které ukazují, že Spoleto bylo osídleno již od prehistorických dob, přinejmenším od 7. století př. n. l., a to Umbrijci. Byly zde nalezeny také hroby z doby železné.Kyklopské hradby z 5.-4. století př. n. l. naznačují, že se jednalo o opevněné město, které bylo postaveno ve strategické poloze v místě, kde končí umbrijské údolí.Spoletium se stalo římskou kolonií v roce 241 př. n. l. a postupem času zůstalo Římu věrné. Během punských válek bránilo hlavní město, když odrazilo Hannibala po jeho vítězství u Trasimenského jezera (217 př. n. l.).Po pádu Západořímské říše (476 n. l.) nastalo pro Spoletium nejúžasnější období jeho historie, které trvalo 600 let.Na počátku 500. let bylo město obnoveno a bažiny v údolí na jeho úpatí byly vysušeny.V roce 545 ho dobyl ostrogótský král Totila, ale o devět let později ho znovu dobyl a obnovil Narses, který také obnovil část hradeb.V roce 571 se Spoleto s prvním vévodou Faroaldem stalo hlavním městem longobardského vévodství Spoleto, které spolu s vévodstvím Benevento tvořilo Langobardii minor. Na všech mapách z raného a pozdního středověku se objevuje název Spoleto, ačkoli hranice vévodství se během tohoto dlouhého období měnily, rozšiřovaly a stahovalyPo pádu Lombardů (774) přešlo vévodství do rukou Franků. Po rozpadu karolinské říše se vévodové ze Spoleta, Guido III. a jeho syn Lambert, stali králi Itálie a císaři Svaté říše římské.V roce 1155 bylo Spoleto, "město sta věží", napadeno Fridrichem Barbarossou, který se za výkupné zřekl vyplenění. Spoletští ji zaplatili tím, že se jako delegace vydali na dnešní náměstí Piazza d'Armi, místo nepřátelského tábora. Podle legendy však byla mince falešná, takže Barbarossa na město zaútočil a zničil ho. Později se delegace dohodly a Barbarossa na znamení míru daroval městu ikonu Madony, která je dodnes uložena v katedrále.Spoleto bylo dějištěm bojů mezi guelfy a ghibelliny, ne nepodobně jako mnoho jiných významných měst v pozdním středověku. V roce 1198 jej papež Inocenc III. prohlásil za připojené k církevnímu státu, takže tento rok je konvenčně považován za rok konce vévodství.Když se Avignonské zajetí (1309 / 1377) rozpadlo, vyslal papež Inocenc VI. do Itálie kardinála Egidia Albornoze, který pochopil strategický význam tohoto místa. Z Forli, kde bojoval proti Ordelaffům, proto v roce 1362 nařídil dopisem výstavbu nejimpozantnějšího hradu v řetězci Albornozových pevností.Architekt Matteo di Giovannello da Gubbio, známý jako Gattapone, jej dokončil za pouhých pět let.Během renesance se ve Spoletu střídala období rozmachu s obdobími úpadku. Přesto bylo významným sídlem papežského státu: ne méně než dva papežové, Urban VIII. a Pius IX., byli arcibiskupy ve Spoletu.Během francouzské okupace bylo Spoleto hlavním městem departementu Clitunno a poté Trasimeno.Od restaurace (1814) bylo sídlem papežské delegace.Dne 17. září 1860, tři dny před prolomením Porta Pia, vstoupil do Spoleta piemontský generál Filippo Brignone a dobyl město pro nově vzniklé Italské království.Nový italský stát však upřednostňoval Perugii jako hlavní město provincie, která zahrnovala i území Spoleta.
