A város nevének eredete egyesek szerint az etruszk "spur" szóra vezethető vissza, amely várost jelent. A legtöbben azonban a görög "spao lithos", azaz hasított kő szóra vezetik vissza. Valójában a S. Elias hegy úgy néz ki, mint a Monteluco egy része, hasított.Nyomok mutatják, hogy Spoleto már az őskorban, legalábbis a Kr. e. 7. század óta lakott volt az umbriaiak által. A vaskorból származó sírokat is találtak.A Kr. e. 5-4. századból származó ciklopédiai falak arra utalnak, hogy egy megerősített városról van szó, amelyet stratégiai helyen emeltek, ahol az umbriai völgy véget ér.Spoletium i. e. 241-ben római gyarmattá vált, és idővel hű maradt Rómához. A pun háborúk idején a főváros védelmében visszaverte Hannibált a Trasimeno-tónál aratott győzelme után (i. e. 217).A Nyugatrómai Birodalom bukása után (Kr. u. 476) Spoletium történelmének legpompásabb korszakát élte, amely 600 évig tartott.Az 500-as évek elején a várost helyreállították, és a lábánál lévő völgyben lévő mocsarakat lecsapolták.545-ben Totila, az ostrogótok királya elfoglalta, de kilenc évvel később Narses visszafoglalta és helyreállította, aki a falak egy részét is helyreállította.571-ben az első herceg, Faroaldo révén Spoleto a longobárd Spoletói Hercegség fővárosa lett, és a Beneventói Hercegséggel együtt Langobardia minor-t alkotott. A korai és késő középkor bármely térképén Spoleto neve szerepel, bár a hercegség határai e hosszú időszak alatt változtak, bővültek és húzódtak vissza.A longobárdok bukásával (774) a hercegség a frankokra szállt. Amikor a Karoling Birodalom feldarabolódott, Spoleto hercegei, III. Guido és fia, Lambert, Itália királyai és a Szent Római Birodalom császárai lettek.1155-ben Spoletót, "a száz torony városát" megtámadta Barbarossa Frigyes, aki váltságdíj ellenében lemondott a fosztogatásról. A spoletóiak úgy fizettek, hogy küldöttségként a mai Piazza d'Armira, az ellenséges tábor helyére mentek. A legenda szerint azonban az érme hamis volt, ezért Barbarossa megtámadta és lerombolta a várost. Később a küldöttségek megegyeztek, és Barbarossa a béke jeléül a városnak adta a Madonna ikonját, amelyet ma is a székesegyházban őriznek.Spoleto a késő középkor sok más fontos városához hasonlóan a guelfek és a ghibellinek közötti harcok színhelye volt. III. Innocent pápa 1198-ban az egyházi államhoz csatoltnak nyilvánította, így ezt az évet szokás a hercegség megszűnésének évének tekinteni.Amikor az avignoni fogság (1309 / 1377) felbomlasztotta az államot, VI. Innocent pápa Egidio Albornoz bíborost küldte Itáliába, aki megértette a hely stratégiai jelentőségét. Így Forliból, ahol az Ordelaffiak ellen harcolt, 1362-ben levélben elrendelte az Albornoz-erődök láncolatának legimpozánsabb várának felépítését.A Gattapone néven ismert Matteo di Giovannello da Gubbio építész öt év alatt fejezte be.A reneszánsz idején Spoleto a virágzás és a hanyatlás időszakai váltakoztak. Mindazonáltal a pápai állam fontos székhelye volt: nem kevesebb, mint két pápa, VIII. Urbán és IX. Piusz volt spoletói érsek.A francia megszállás alatt Spoleto volt Clitunno, majd Trasimeno megye fővárosa.A restaurációtól (1814) a pápai küldöttség székhelye volt.1860. szeptember 17-én, három nappal a Porta Pia áttörése előtt Filippo Brignone piemonti tábornok bevonult Spoletóba, és elfoglalta a várost az újonnan született Olasz Királyság számára.Az új olasz állam azonban Perugiát részesítette előnyben, mint a Spoleto területét is magában foglaló tartomány fővárosát.
