Pilsētas nosaukuma izcelsmi daži skaidro ar etrusku vārdu "spur", kas nozīmē pilsētu. Taču lielākā daļa to attiecina uz grieķu spao lithos, šķelts akmens. Patiesībā S. Elias kalns izskatās gluži kā Monteluco daļa, sašķelta.Ir saglabājušās pēdas, kas liecina, ka Spoleto jau kopš aizvēsturiskiem laikiem, vismaz kopš 7. gadsimta p. m. ē., apdzīvoja umbrieši. Ir atrasti arī kapi, kas datējami ar dzelzs laikmetu.Ciklopi mūri, kas datējami ar 5.-4. gs. p. m. ē., liecina par nocietinātu pilsētu, kas celta stratēģiski izdevīgā vietā, kur beidzas Umbrijas ieleja.Spoletium kļuva par romiešu koloniju 241. gadā p. m. ē. un laika gaitā palika uzticīga Romai. Punu karu laikā tā aizstāvēja galvaspilsētu, atvairot Hanibālu pēc viņa uzvaras pie Trasimeno ezera (217. gadā p. m. ē.).Pēc Rietumromas impērijas sabrukuma (476. gadā pēc Kristus dzimšanas) Spoletium sākās spožākais periods tās vēsturē, kas ilga 600 gadus.gadsimta 500. gadu sākumā pilsēta tika atjaunota, un tās pakājē esošajā ielejā tika nosusināti purvi.545. gadā pilsētu iekaroja ostrogotu karalis Totila, bet deviņus gadus vēlāk to atguva un atjaunoja Narss, kurš atjaunoja arī daļu mūru.571. gadā Spoleto ar pirmo hercogu Faroaldo kļuva par Spoleto Longobardu hercogistes galvaspilsētu, kopā ar Beneventas hercogisti veidojot Langobardiju. Jebkurā agro un vēlo viduslaiku kartē ir redzams Spoleto vārds, lai gan hercogistes robežas šajā ilgajā laika posmā mainījās, paplašinājās un attālinājās.Lombardiem krītot (774. gadā), hercogiste pārgāja franku rokās. Kad Karolingu impērija tika sadalīta, Spoleto hercogi Gvido III un viņa dēls Lamberts kļuva par Itālijas karaļiem un Svētās Romas impērijas imperatoriem.1155. gadā Spoleto, "simts torņu pilsētai", uzbruka Frīdrihs Barbarosa, kurš par izpirkuma maksu atteicās no tās izlaupīšanas. Spoletini to samaksāja, delegācijas sastāvā dodoties uz tagadējo Piazza d'Armi, kas ir ienaidnieka nometnes vieta. Taču, kā vēsta leģenda, monēta bija viltota, tāpēc Barbarosa uzbruka pilsētai un to iznīcināja. Vēlāk delegācijas panāca vienošanos, un Barbarosa kā miera zīmi uzdāvināja pilsētai Madonnas ikonu, kas joprojām glabājas katedrālē.Spoleto bija gvelfu un gibelīnu cīņu norises vieta, līdzīgi kā daudzās citās nozīmīgās pilsētās vēlīnajos viduslaikos. Pāvests Inocents III 1198. gadā pasludināja tās pievienošanu Baznīcas valstij, tāpēc šis gads tradicionāli tiek uzskatīts par hercogistes beigu gadu.Kad Avignonas gūstā (1309./1377. gadā) valsts tika sadalīta, pāvests Inocents VI uz Itāliju nosūtīja kardinālu Egidio Albornozu, kurš saprata šīs vietas stratēģisko nozīmi. Tāpēc no Forli, kur viņš cīnījās pret Ordelaffi, 1362. gadā viņš ar vēstuli pavēlēja uzcelt iespaidīgāko pili Albornoza cietokšņu ķēdē.Arhitekts Matteo di Giovannello da Gubbio, pazīstams kā Gattapone, to pabeidza tikai piecos gados.Renesanses laikā Spoleto nomainīja rosības periodus ar regresa periodiem. Tomēr tā bija nozīmīga pāvesta valsts mītne: ne mazāk kā divi pāvesti - Urbans VIII un Pijs IX - ir bijuši Spoleto arhibīskapi.Franču okupācijas laikā Spoleto bija Klitunno departamenta un pēc tam Trasimeno departamenta galvaspilsēta.Pēc restaurācijas (1814. gadā) tā bija pāvesta delegācijas mītne.1860. gada 17. septembrī, trīs dienas pirms Porta Pia iebrukuma, Spoleto ieradās Pjemontas ģenerālis Filippo Brignone un iekaroja pilsētu jaunveidojamās Itālijas karalistes labā.Tomēr jaunā Itālijas valsts deva priekšroku Perudžai kā provinces galvaspilsētai, kurā ietilpa arī Spoleto teritorija.
