Kai kurie miesto pavadinimo kilmę aiškina etruskų kalbos žodžiu "spur", reiškiančiu miestą. Tačiau dauguma jį sieja su graikišku žodžiu "spao lithos" - suskilęs akmuo. Iš tikrųjų S. Elias kalva atrodo kaip tik kaip Monteluco, suskilusi, dalis.Yra pėdsakų, rodančių, kad Spoleto nuo priešistorinių laikų, bent jau nuo VII a. pr. m. e., buvo apgyvendintas umbrų. Taip pat rasta kapų, datuojamų geležies amžiumi.V-IV a. pr. m. e. datuojamos ciklopinės sienos rodo, kad tai buvo įtvirtintas miestas, pastatytas strateginėje vietoje, kur baigiasi Umbrijos slėnis.Spoletium tapo romėnų kolonija 241 m. pr. m. e. ir ilgainiui liko ištikimas Romai. Per Punų karus jis apgynė sostinę, atstumdamas Hanibalą po jo pergalės prie Trasimeno ežero (217 m. pr. m. e.).Žlugus Vakarų Romos imperijai (476 m. po Kr.), Spoletium prasidėjo nuostabiausias jo istorijos laikotarpis, trukęs 600 metų.XX a. penktojo dešimtmečio pradžioje miestas buvo atkurtas, o jo papėdėje esančiame slėnyje nusausintos pelkės.545 m. miestą užkariavo ostgotų karalius Totila, tačiau po devynerių metų jį atgavo ir atstatė Narsas, kuris taip pat atstatė dalį sienų.571 m. Spoleto, valdant pirmajam kunigaikščiui Faroaldo, tapo Spoleto longobardų kunigaikštystės sostine, kartu su Benevento kunigaikštyste sudarančia mažąją Langobardiją. Visuose ankstyvųjų ir vėlyvųjų viduramžių žemėlapiuose matyti Spoleto pavadinimas, nors kunigaikštystės ribos per tą ilgą laikotarpį keitėsi, plėtėsi ir traukėsiŽlugus langobardams (774 m.), kunigaikštystė atiteko frankams. Suskilus Karolingų imperijai, Spoleto kunigaikščiai Gvidonas III ir jo sūnus Lambertas tapo Italijos karaliais ir Šventosios Romos imperijos imperatoriais.1155 m. Spoleto, "šimto bokštų miestą", užpuolė Frydrichas Barbarosa, kuris už išpirką atsisakė plėšikavimo. Spoletini ją sumokėjo, delegacijos teisėmis nuvykę į dabartinę Piazza d'Armi aikštę, priešo stovyklos vietą. Tačiau, pasak legendos, moneta buvo netikra, todėl Barbarosa užpuolė ir sugriovė miestą. Vėliau delegacijos susitarė, ir Barbarosa kaip taikos ženklą padovanojo miestui Madonos ikoną, kuri iki šiol saugoma katedroje.Spoleto, kaip ir daugelis kitų svarbių vėlyvųjų viduramžių miestų, buvo gvelfų ir ghibelinų kovų scena. 1198 m. popiežius Inocentas III paskelbė jį prijungtą prie Bažnyčios valstybės, todėl šie metai sutartinai laikomi kunigaikštystės pabaigos metais.Kai Avinjono nelaisvė (1309 / 1377 m.) sužlugdė valstybę, popiežius Inocentas VI į Italiją pasiuntė kardinolą Egidijų Albornozą, kuris suprato strateginę vietovės svarbą. Todėl iš Forlio, kur kovojo su Ordelaffi, 1362 m. laišku įsakė pastatyti įspūdingiausią pilį Albornozo tvirtovių grandinėje.Architektas Matteo di Giovannello da Gubbio, vadinamas Gattapone, ją užbaigė vos per penkerius metus.Renesanso laikais Spoleto miestas išgyveno pakaitomis gyvybingumo ir nuosmukio laikotarpius. Nepaisant to, tai buvo svarbi popiežiaus valstybės būstinė: ne mažiau kaip du popiežiai - Urbonas VIII ir Pijus IX - buvo Spoleto arkivyskupai.Prancūzų okupacijos metais Spoleto buvo Klitunno, o vėliau Trasimeno departamento sostinė.Nuo restauracijos (1814 m.) čia buvo įsikūrusi popiežiaus delegacija.1860 m. rugsėjo 17 d., likus trims dienoms iki Porta Pia įžengė Pjemonto generolas Filippo Brignone ir užkariavo Spoleto miestą naujai gimusiai Italijos karalystei.Tačiau naujoji Italijos valstybė pirmenybę teikė Perudžai kaip provincijos, kuriai priklausė ir Spoleto teritorija, sostinei.
