Izvor imena mesta nekateri povezujejo z etruščansko besedo "spur", ki pomeni mesto. Večina pa mu pripisuje grško "spao lithos", razcepljen kamen. Dejansko je hrib S. Elias videti prav tako kot del Monteluca, razcepljen.Obstajajo sledovi, ki kažejo, da so Spoleto že od prazgodovine, vsaj od 7. stoletja pred našim štetjem, naseljevali Umbrijci. Najdeni so bili tudi grobovi iz železne dobe.Ciklonsko obzidje iz 5.-4. stoletja pred našim štetjem kaže na utrjeno mesto, ki je bilo postavljeno na strateškem položaju na koncu umbrijske doline.Spoletium je postal rimska kolonija leta 241 pr. n. št. in je ostal zvest Rimu. Med punskimi vojnami je branil prestolnico in odbil Hanibala po njegovi zmagi pri Trasimenskem jezeru (217 pr. n. št.).Po propadu Zahodnega rimskega cesarstva (476 n. št.) je Spoletium doživel najbolj veličastno obdobje svoje zgodovine, ki je trajalo 600 let.V začetku 500. let je bilo mesto obnovljeno, močvirja v dolini ob njegovem vznožju pa izsušena.Leta 545 ga je osvojil Totila, kralj Ostrogotov, vendar ga je devet let pozneje ponovno osvojil in obnovil Narses, ki je obnovil tudi del obzidja.Leta 571 je Spoleto s prvim vojvodo Faroaldom postal glavno mesto longobardske vojvodine Spoleto, ki je skupaj z vojvodino Benevento tvorila manjšo Langobardijo. Na vseh zemljevidih iz zgodnjega in poznega srednjega veka je prikazano ime Spoleto, čeprav so se meje vojvodine v tem dolgem obdobju spreminjale, širile in umikaleKo so padli Langobardi (774), je vojvodina prešla v roke Frankov. Ko je bilo karolinško cesarstvo razkosano, sta vojvoda Spoleta, Guido III. in njegov sin Lambert, postala kralja Italije in cesarja Svetega rimskega cesarstva.Leta 1155 je Spoleto, "mesto stotih stolpov", napadel Friderik Barbarossa, ki se je za odkupnino odpovedal plenjenju. Spoletinci so jo plačali tako, da so kot delegacija odšli na današnji trg Piazza d'Armi, kjer je bil sovražnikov tabor. Toda po legendi je bil kovanec ponarejen, zato je Barbarossa napadel in uničil mesto. Kasneje sta delegaciji dosegli dogovor in Barbarossa je v znak miru mestu podaril ikono Madone, ki jo še vedno hranijo v katedrali.Spoleto je bil prizorišče bojev med gvelfi in ghibelini, podobno kot številna druga pomembna mesta v poznem srednjem veku. Papež Inocenc III. ga je leta 1198 razglasil za priključenega cerkveni državi, tako da se to leto po navadi šteje za leto konca vojvodine.Ko je avignonsko ujetništvo (1309 / 1377) razbilo državo, je papež Inocenc VI. v Italijo poslal kardinala Egidia Albornoza, ki je razumel strateški pomen kraja. Tako je iz Forlija, kjer se je boril proti Ordelaffi, leta 1362 s pismom naročil gradnjo najveličastnejšega gradu v verigi Albornozovih trdnjav.Arhitekt Matteo di Giovannello da Gubbio, znan kot Gattapone, ga je dokončal v samo petih letih.V času renesanse se je v Spoletu izmenjevalo obdobje razcveta z obdobjem nazadovanja. Kljub temu je bil pomemben sedež papeške države: kar dva papeža, Urban VIII. in Pij IX., sta bila nadškofa v Spoletu.Med francosko okupacijo je bil Spoleto glavno mesto departmaja Clitunno in nato departmaja Trasimeno.Od restavracije (1814) je bil sedež papeške delegacije.17. septembra 1860, tri dni pred vdorom v Porta Pia, je piemontski general Filippo Brignone vstopil v Spoleto in ga osvojil za novo nastalo Kraljevino Italijo.Vendar je nova italijanska država dala prednost Perugii kot glavnemu mestu pokrajine, ki je vključevala tudi ozemlje Spoleta.
