Pôvod názvu mesta niektorí odvodzujú od etruského slova "spur", čo znamená mesto. Väčšina ho však pripisuje gréckemu "spao lithos", rozštiepený kameň. V skutočnosti kopec S. Elias vyzerá práve ako časť Monteluco, rozštiepený.Existujú stopy, ktoré dokazujú, že Spoleto bolo osídlené už od praveku, prinajmenšom od 7. storočia pred n. l., Umbrijcami. Našli sa tu aj hroby z doby železnej.Kyklopské hradby z 5. - 4. storočia pred n. l. naznačujú, že išlo o opevnené mesto postavené na strategickom mieste, kde sa končí umbrijské údolie.Spoletium sa stalo rímskou kolóniou v roku 241 pred n. l. a postupom času zostalo verné Rímu. Počas púnskych vojen bránilo hlavné mesto tým, že odrazilo Hannibala po jeho víťazstve pri jazere Trasimeno (217 pred n. l.).Po páde Západorímskej ríše (476 n. l.) začalo Spoletium najveľkolepejšie obdobie svojej histórie, ktoré trvalo 600 rokov.Začiatkom 500. rokov bolo mesto obnovené a močariská v údolí na jeho úpätí boli odvodnené.V roku 545 ho dobyl ostrogótsky kráľ Totila, ale o deväť rokov neskôr ho znovu dobyl a obnovil Narses, ktorý obnovil aj časť hradieb.V roku 571 sa Spoleto s prvým vojvodom Faroaldom stalo hlavným mestom longobardského vojvodstva Spoleto, ktoré spolu s vojvodstvom Benevento tvorilo Langobardiu minor. Na každej mape z raného a neskorého stredoveku je uvedený názov Spoleto, hoci hranice vojvodstva sa počas tohto dlhého obdobia menili, rozširovali a sťahovaliPo páde Lombardov (774) pripadlo vojvodstvo Frankom. Keď sa rozpadla Karolínska ríša, vojvodovia zo Spoleta, Guido III. a jeho syn Lambert, sa stali kráľmi Talianska a cisármi Svätej ríše rímskej.V roku 1155 Spoleto, "mesto sto veží", napadol Fridrich Barbarossa, ktorý sa za výkupné zriekol vyplienenia. Spoletini ho zaplatili tým, že sa ako delegácia vybrali na dnešné námestie Piazza d'Armi, miesto nepriateľského tábora. Podľa legendy však bola minca sfalšovaná, takže Barbarossa zaútočil na mesto a zničil ho. Neskôr sa delegácie dohodli a Barbarossa na znak mieru daroval mestu ikonu Madony, ktorá sa dodnes uchováva v katedrále.Spoleto bolo dejiskom bojov medzi guelfmi a ghibellínmi, nie inak ako mnohé iné významné mestá v neskorom stredoveku. Pápež Inocent III. ho v roku 1198 vyhlásil za pripojené k cirkevnému štátu, takže tento rok sa konvenčne považuje za rok konca vojvodstva.Keď Avignonské zajatie (1309 / 1377) rozbilo štát, pápež Inocent VI. poslal do Talianska kardinála Egidia Albornoza, ktorý pochopil strategický význam tohto miesta. Preto z Forli, kde bojoval proti Ordelaffom, v roku 1362 listom nariadil výstavbu najimpozantnejšieho hradu v reťazi Albornozových pevností.Architekt Matteo di Giovannello da Gubbio, známy ako Gattapone, ho dokončil len za päť rokov.Počas renesancie sa v Spolete striedali obdobia rozmachu s obdobiami úpadku. Napriek tomu bolo dôležitým sídlom pápežského štátu: nie menej ako dvaja pápeži, Urban VIII. a Pius IX., boli arcibiskupmi Spoleta.Počas francúzskej okupácie bolo Spoleto hlavným mestom departementu Clitunno a potom departementu Trasimeno.Od reštaurácie (1814) bolo sídlom pápežskej delegácie.Dňa 17. septembra 1860, tri dni pred prelomením Porta Pia, vstúpil do Spoleta piemontský generál Filippo Brignone a dobyl mesto pre novovzniknuté Talianske kráľovstvo.Nový taliansky štát však uprednostnil Perugiu ako hlavné mesto provincie, ktorá zahŕňala aj územie Spoleta.
