Mõnede arvates on linna nime päritolu seotud etruskide sõnaga "spur", mis tähendab linna. Enamik aga seostab seda kreeka sõnaga "spao lithos", mis tähendab lõhutud kivi. Tegelikult näeb S. Elias'i mägi välja nagu osa Monteluco, lõhutud.On jälgi, mis näitavad, et Spoleto oli asustatud juba eelajaloolistest aegadest alates, vähemalt alates 7. sajandist eKr, Umbride poolt. Samuti on leitud rauaajast pärit hauakambrid.5.-4. sajandist eKr pärinevad tsüklopeedilised müürid viitavad kindlustatud linnale, mis on rajatud strateegilisele positsioonile, kus Umbria org lõpeb.Spoletium sai Rooma kolooniaks 241 eKr ja jäi aja jooksul Roomale lojaalseks. Puunia sõdade ajal kaitses see pealinna, tõrjudes Hannibali pärast tema võitu Trasimeno järve ääres (217 eKr).Pärast Lääne-Rooma impeeriumi langemist (476 pKr) algas Spoletiumi ajaloo kõige hiilgavam periood, mis kestis 600 aastat.500. aastate alguses taastati linn ja selle jalamil asuvas orus asuvad sood kuivendati.Aastal 545 vallutas linna Ostrogootide kuningas Totila, kuid üheksa aastat hiljem vallutas ja taastas selle Narses, kes taastas ka osa linnamüüridest.Aastal 571 sai Spoleto esimese hertsogi Faroaldoga Spoleto pikardide hertsogkonna pealinnaks, moodustades koos Benevento hertsogkonnaga Langobardia minor. Kõik varase ja hiliskeskaja kaardid näitavad Spoleto nime, kuigi hertsogkonna piirid selle pika aja jooksul muutusid, laienesid ja tõmbusid tagasi.Kui langobardid langesid (774), läks hertsogkond üle frankidele. Kui Karolingide impeerium lagunes, said Spoleto hertsogid, Guido III ja tema poeg Lambert, Itaalia kuningateks ja Püha Rooma keisririigi keisriteks.1155. aastal ründas Spoletot, "saja torni linna", Friedrich Barbarossa, kes loobus rüüstamisest lunaraha eest. Spoletini maksis selle, minnes delegatsioonina tänapäevasele Piazza d'Armi väljakule, kus asus vaenlase laager. Kuid legendi kohaselt oli münt võltsitud, nii et Barbarossa ründas ja hävitas linna. Hiljem jõudsid delegatsioonid kokkuleppele ja Barbarossa kinkis linnale rahu märgiks Madonna ikooni, mida hoitakse siiani katedraalis.Spoleto oli gifellianide ja gibellinlaste vaheliste võitluste toimumiskoht, nagu ka paljud teised tähtsad linnad hiliskeskajal. Paavst Innocentius III kuulutas selle 1198. aastal kirikuriigile kuuluvaks, nii et seda aastat peetakse kokkuleppeliselt hertsogkonna lõpuaastaks.Kui Avignoni vangistus (1309 / 1377) riigi purustas, saatis paavst Innocentius VI Itaaliasse kardinal Egidio Albornozi, kes mõistis koha strateegilist tähtsust. Nii andis ta 1362. aastal Forlist, kus ta võitles Ordelaffi vastu, kirja teel korralduse ehitada Albornozi linnuste ahelas kõige imposantsem kindlus.Arhitekt Matteo di Giovannello da Gubbio, tuntud kui Gattapone, ehitas selle valmis vaid viie aastaga.Renessansiaja jooksul vaheldusid Spoleto jõukuse ja taandarengu perioodid. Sellest hoolimata oli see oluline paavstiriigi asukoht: mitte vähem kui kaks paavsti, Urban VIII ja Pius IX, olid olnud Spoleto peapiiskopid.Prantsuse okupatsiooni ajal oli Spoleto Clitunno ja seejärel Trasimeno departemangu pealinn.Alates restauratsioonist (1814) oli see paavsti delegatsiooni asukoht.septembril 1860, kolm päeva enne Porta Pia läbimurret, sisenes Piemonte kindral Filippo Brignone Spoletosse, vallutades linna äsja sündinud Itaalia Kuningriigi jaoks.Uus Itaalia riik eelistas aga Perugiat kui provintsi pealinna, mis hõlmas ka Spoleto territooriumi.
