Podrijetlo imena grada neki traže od etruščanske riječi "spur", što znači grad. Ali većina ga pripisuje grčkom "spao lithos", rascijepljenom kamenu. Zapravo, Colle S. Elia izgleda baš kao dio Monteluca.Postoje tragovi koji pokazuju da je Spoleto bio naseljen od prapovijesti, barem od 7. stoljeća prije Krista, od strane naroda Umbrija. Pronađeni su i grobovi iz željeznog doba.Kiklopske zidine, koje datiraju iz V-IV stoljeća prije Krista, sugeriraju utvrđeni grad, podignut na strateškom položaju gdje završava dolina Umbrije."Spoletij" je postao rimska kolonija 241. godine prije Krista, te je tijekom vremena ostao vjeran Rimu. Tijekom punskih ratova branio je prijestolnicu odbacivši Hanibala nakon njegove pobjede kod Trazimenskog jezera (217. pr. Kr.).Nakon pada Zapadnog Rimskog Carstva (476. godine) Spoletium je započeo razdoblje najvećeg sjaja u svojoj povijesti, koje je trajalo 600 godina.Početkom 1500-ih grad je obnovljen, a močvare u dolini u njegovom podnožju su vraćene.Godine 545. osvojio ga je Totila, kralj Ostrogota, no devet godina kasnije ponovno ga je osvojio i obnovio Narsete koji je obnovio i dio zidina.Godine 571., s prvim vojvodom, Faroaldom, Spoleto je postao glavni grad langobardskog vojvodstva Spoleto, čineći manju Langobardiju zajedno s vojvodstvom Benevento. Svaka karta visokog i niskog srednjeg vijeka nosi naziv Spoleto, iako su se granice Vojvodstva u tom dugom razdoblju mijenjale, produžavale i povlačile.Kad su Longobardi pali (774.), vojvodstvo je pripalo Francima. Kada je Karolinško Carstvo raskomadano, vojvode od Spoleta, Guido III i njegov sin Lambert, postali su kraljevi Italije i carevi Svetog Rimskog carstva.Godine 1155. Spoleto, "grad stotinu kula" napao je Federico Barbarossa, koji je odustao od pljačke uz cijenu otkupnine. Spoletini su platili za to odlaskom kao delegacija na sadašnji Piazza d'Armi, mjesto neprijateljskog tabora. No, prema legendi, novčić je bio lažan, pa je Barbarossa napao i uništio grad. Kasnije su izaslanstva postigla dogovor i Barbarossa je, u znak mira, gradu poklonio ikonu Gospe koja se i danas čuva u katedrali.Spoleto je bio poprište borbi između gvelfa i gibelina, poput mnogih drugih važnih gradova u kasnom srednjem vijeku. Papa Inocent III. 1198. godine proglasio ju je pripojenom državi Crkve, pa se ova godina konvencionalno uzima kao godina kraja Kneževine.Kad je avignonsko sužanjstvo (1309. / 1377.) poremetilo državu, kardinala Egidija Albornoza poslao je u Italiju papa Inocent VI., koji je razumio stratešku važnost mjesta. Tako je iz Forlija, gdje se trebao boriti protiv Ordelaffija, 1362. pismom naredio izgradnju najimpozantnijeg dvorca u nizu utvrda Albornoz.Arhitekt Matteo di Giovannello da Gubbio, poznat kao Gattapone, dovršio ju je za samo 5 godina.Tijekom renesanse Spoleto je izmjenjivao razdoblja jačanja s razdobljima opadanja. Međutim, bio sam važno sjedište Papinske države: dvojica papa, Urban VIII i Pio IX, bili su nadbiskupi Spoleta.Za vrijeme francuske okupacije, Spoleto je bio glavni grad departmana Clitunno, a zatim departmana TrasimenoOd obnove (1814.) bio je sjedište Papinske delegacije.Dana 17. rujna 1860., tri dana prije proboja Porta Pia, pijemontski general Filippo Brignone ušao je u Spoleto, osvojivši grad od novonastale Kraljevine Italije.Nova talijanska država, međutim, privilegirala je Perugiu kao glavni grad pokrajine koja je također uključivala područje Spoleta.
