Evangelist Aziz John Katedrali kentin en önemli kilisesidir ve Sansepolcro'nun kökeni efsanesinin başladığı yapıdır. Sansepolcro Katedrali'nin ilk inşası 11. yüzyılın ilk yarısına dayanmaktadır ve Dört Evangelist ve Kutsal Kabir'e adanmıştır: geleneğe göre, İsa'nın kabrinin kalıntıları Aegidius ve Arcaneus adlı iki hacı tarafından Kutsal Topraklar'dan buraya taşınmıştır. Aynı zamanda İmparator Henry II'nin emriyle bir manastır da kurulmuş, daha sonra 1100 yılında genişletilmiş ve 12. yüzyılın ortalarından itibaren Camaldolese rahipleri tarafından iskân edilmiştir.
1520 yılında Papa X. Leo'nun emriyle Sansepolcro Piskoposluk Bölgesi oluşturularak Città di Castello'dan ayrılmış; manastır daha sonra yerel katedral haline gelmiş ve kasabanın koruyucu azizi Evangelist Aziz John'a adanmıştır. Kilise, 1986 yılından bu yana Arezzo ve Cortona şehirleriyle birlikte parçası olduğu yeni piskoposluk bölgesinin ortak katedrali haline gelmiştir.
Kilise 14. yüzyıldan kalma üç nefli bir bazilika planına sahiptir; nef kafesli bir tavanla (1934-1943 yılları arasındaki restorasyon çalışmalarının sonucu) örtülüyken, yan nefler çapraz tonozlara sahiptir. Yüksek sunağa ek olarak, dördü yan koridorlarda, biri Kutsal Yüz Şapeli'nin içinde ve sonuncusu sağ koridorun sonunda olmak üzere altı sunak daha vardır.
Katedralin iç kısmı, Charlemagne zamanından kalma Kutsal Yüz haçı, diriliş poliptiği, Andrea della Robbia'nın pişmiş toprak tabernacle'ı, Perugino'nun İsa'nın göğe yükselişi gibi yerel sanatçıların değerli eserlerine ev sahipliği yapmaktadır.
