Las primeras informaciones sobre Talamone hablan de un antiguo núcleo etrusco, Tlamu, que se encontraba cerca de la colina de Talamonaccio. De esta época (siglo IV a.C.) data el templo de Talamonaccio, del que quedan los restos de los cimientos y el espléndido frontón de Talamone que representa el mito de los "Siete con Tebas" (obra de Esquilo 467 a.C.).
En el año 225 a.C., se libró una batalla entre los romanos y los galos en Talamone, precisamente en Poggio Ospedaletto. Los galos estaban compuestos por una alianza de varios pueblos, encabezados por los reyes Concolitanos y Aneroestes, y tenían el objetivo de unirse a las tropas cartaginesas para marchar sobre Roma. Sin embargo, los dos ejércitos no llegaron a enfrentarse porque los romanos, comandados por Cayo Atilio Regulo y Lucio Aemilio Papus, aplastaron a los galos en la batalla de Talamone, donde también perdieron la vida el rey Aneroestus y el cónsul Cayo Atilio Regulo. Más tarde se recuerda a Talamone en referencia a la ayuda que prestó a Mario, al regresar de su exilio africano para organizar un ejército y marchar contra Sula. Ayuda que Talamone pagó muy caro, ya que habiendo fracasado el intento de Mario, las tropas de Sulla volvieron su ferocidad contra los que habían ayudado a su rival, y Talamone con sus habitantes fue completamente aniquilada en el 82 a.C.
Durante muchos años después, no hay rastro de Talamone en las fuentes históricas. Hay que esperar hasta alrededor del año 1000, cuando su puerto fue adquirido por la Abadía de San Salvatore, y posteriormente pasó a estar bajo el control de los Aldobrandeschi de Santa Fiora. Durante este periodo, la fortaleza se erigió para defender el puerto. En 1303, los Aldobrandeschi concedieron a la República de Siena una serie de derechos sobre el puerto, a cambio de la ampliación de la Rocca. De 1356 a 1364 Talamone vivió un efímero momento de prosperidad; de hecho, se convirtió en el puerto comercial de Florencia, y según un tratado entre Siena y Florencia, la República se comprometía a poner el puerto a disposición de los mercaderes florentinos, y a ocuparse del mantenimiento de la carretera que conducía a través de Paganico a Siena y Florencia, procurando que hubiera hoteles y cambios de caballos a lo largo del camino. Más tarde, con el acercamiento entre Florencia y Pisa, Talamone perdió importancia.
El 3 de junio de 1367, el Papa Urbano V (200º Papa de la Iglesia Católica) se detuvo con sus barcos (23 galeras) en Talamone en su viaje de regreso a Roma tras el periodo de Aviñón. La sede papal volvió a Roma después de 58 años, aunque no fue el regreso definitivo, ya que nuevas revueltas obligaron al Papa a volver a Aviñón en 1370. El cautiverio de Aviñón no terminó definitivamente hasta 1377.
Entre 1410 y 1414, Talamone pasó a ser dominio del rey de Nápoles Ladislao de Durazzo, y en 1526 fue conquistada por Andrea Doria.
En la historia de Talamone, no podemos dejar de mencionar al almirante Bartolomeo Peretti (1504-1544). Vivió en una época en la que el mar Tirreno estaba infestado de piratas berberiscos, y desempeñó un papel destacado en la defensa de Talamone y de toda la cristiandad, llegando a perseguir y derrotar a los moros incluso en sus fortalezas más temidas. Era tan odiado por sus enemigos corsarios que, tras su muerte, durante una nueva incursión en Talamone, los hombres de Khair ad-din Barbarossa registraron su tumba y ultrajaron los restos mortales de su cuerpo.
En 1548, Pietro Cataneo recibió el encargo de la República de Siena de restaurar las fortificaciones de Talamone para resistir las incursiones de los piratas, pero en 1557 el territorio fue cedido por España a Cosme I de los Médicos, y Talamone pasó a formar parte del Estado de los Presidios. En 1802, pasó a formar parte del Reino de Etruria. En 1815, con el Tratado de Viena, pasó a formar parte del Gran Ducado de Toscana. Y en 1860 se anexionó al Reino de Italia. También en 1860, Garibaldi se detuvo en Talamone durante la Expedición de los Mil para abastecerse de agua y armas.