Najwcześniejsze informacje o Talamone mówią o starożytnym etruskim jądrze, Tlamu, które stało w pobliżu wzgórza Talamonaccio. Z tego okresu (IV wiek p.n.e.) pochodzi świątynia Talamonaccio, z której do dziś pozostały resztki fundamentów i wspaniały fronton Talamone przedstawiający mit o "Siedmiu z Tebami" (dzieło Ajschylosa 467 p.n.e.).W 225 roku p.n.e. pod Talamone, a dokładnie pod Poggio Ospedaletto, doszło do bitwy między Rzymianami a Galami. Galowie składali się z sojuszu różnych ludów, na czele których stali królowie Concolitanus i Aneroestus, a ich celem było połączenie się z wojskami kartagińskimi w marszu na Rzym. Do spotkania obu armii jednak nie doszło, ponieważ Rzymianie, dowodzeni przez Gajusza Atiliusza Regulusa i Lucjusza Aemiliusa Papulusa, rozgromili Galów w bitwie pod Talamone, gdzie życie stracili również król Aneroestus i konsul Gajusz Atiliusz Regulus. Talamone jest później wspominany w odniesieniu do pomocy, jakiej udzielił Mariuszowi, wracającemu z afrykańskiego wygnania, by zorganizować armię i pomaszerować przeciwko Sulli. Pomoc, za którą Talamone drogo zapłaciło, gdyż po nieudanej próbie Mariusza, wojska Sulli zwróciły się z furią przeciwko tym, którzy pomogli jego rywalowi, a Talamone wraz z mieszkańcami zostało całkowicie unicestwione w 82 roku p.n.e.Przez wiele lat później w źródłach historycznych nie ma śladu po Talamone. Trzeba czekać do około 1000 roku, kiedy to port został przejęty przez opactwo San Salvatore, a następnie przeszedł pod kontrolę Aldobrandeschi z Santa Fiora. W tym okresie wzniesiono fortecę, która miała bronić portu. W 1303 roku Aldobrandeschi przyznali Republice Sieny szereg praw do portu, w zamian za rozbudowę Rocca. W latach 1356-1364 Talamone przeżywało krótkotrwały moment prosperity; stało się bowiem portem handlowym Florencji, a zgodnie z traktatem zawartym między Sieną a Florencją, Republika zobowiązała się udostępnić port kupcom florenckim, a także zadbać o utrzymanie drogi, która prowadziła przez Paganico do Sieny i Florencji, dbając o to, by po drodze znajdowały się hotele i zmiany koni. Później, wraz ze zbliżeniem Florencji i Pizy, Talamone straciło na znaczeniu.3 czerwca 1367 roku papież Urban V (200. papież Kościoła katolickiego) zatrzymał się ze swoimi statkami (23 galery) w Talamone w drodze powrotnej do Rzymu po okresie awiniońskim. Stolica Apostolska powróciła do Rzymu po 58 latach, choć nie był to powrót ostateczny, gdyż nowe bunty zmusiły papieża do powrotu do Awinionu w 1370 roku. Niewola awiniońska zakończyła się definitywnie dopiero w 1377 roku.W latach 1410-1414 Talamone stało się domeną króla Neapolu Władysława z Durazzo, a w 1526 roku zostało zdobyte przez Andrea Dorię.W historii Talamone nie sposób nie wspomnieć o admirale Bartolomeo Peretti (1504-1544). Żył on w czasach, gdy Morze Tyrreńskie było opanowane przez piratów barbarzyńskich i odegrał wiodącą rolę w obronie Talamone i całego Chrześcijaństwa, posuwając się do ścigania i pokonywania Maurów nawet w ich najbardziej przerażających twierdzach. Był tak znienawidzony przez swoich korsarskich wrogów, że po jego śmierci, podczas kolejnego najazdu na Talamone, ludzie Khair ad-din Barbarossy przeszukali jego grobowiec i wyciągnęli z niego doczesne szczątki.W 1548 roku Pietro Cataneo otrzymał od Republiki Sieny zlecenie na odbudowę fortyfikacji Talamone, aby oprzeć się pirackim najazdom, ale w 1557 roku terytorium zostało scedowane przez Hiszpanię na rzecz Cosimo I dei Medici, a Talamone stało się częścią państwa Presidi. W 1802 roku przeszło do tworzącego się Królestwa Etrurii. W 1815 roku, na mocy Traktatu Wiedeńskiego, stało się częścią Wielkiego Księstwa Toskanii. A w 1860 roku została przyłączona do Królestwa Włoch. Również w 1860 roku Garibaldi zatrzymał się w Talamone podczas Wyprawy Tysiąca, aby zaopatrzyć się w wodę i broń.