El Caio Melisso es el teatro italiano más antiguo de la ciudad de Spoleto, y hasta la construcción del otro teatro de ópera de la ciudad, el Teatro Nuovo, del siglo XIX, sirvió como escenario principal de la ciudad. El lugar comenzó a utilizarse para representaciones teatrales en Spoleto cuando se construyó allí una "stanzone per le pubbliche commedie" (una gran sala para comedias públicas), mencionada ya en 1664. En 1668, esta sala se convirtió en el "Nobile Teatro", uno de los más antiguos teatros italianos con palcos. Originalmente tenía una estructura de madera y en 1751 se enriqueció con decoraciones pictóricas, cortinas y escenas, que le dieron un aspecto muy fino. Después de 1819, debido al robo de las decoraciones del siglo XVIII por parte de desconocidos restauradores florentinos, el aspecto del teatro era considerablemente inferior y los habitantes de Spoleto expresaron el deseo de tener uno más grande y rico, hasta el punto de que algunos, en 1853, intentaron incendiarlo.La construcción del Teatro Nuovo, terminado en 1864, marcó el declive del "Nobile", que, sin embargo, después de sólo diez años fue renovado por el Ayuntamiento. El proyecto se encargó al arquitecto de Spoleto Giovanni Montiroli y en 1880 se reabrió el teatro con el nuevo nombre de Caio Melisso, bibliotecario del emperador Augusto nacido en Spoleto, escritor, dramaturgo y gramático. En la actualidad, la sala tiene una disposición de herradura, tres pisos de palcos y una galería; el techo está decorado con pinturas que representan a Apolo y las Musas, mientras que el telón con la Gloria de Cayo Meliso, ambas obras de Domenico Bruschi. El teatro, con un aforo de trescientas localidades, está considerado como uno de los más elegantes de Italia y siempre ha acogido importantes representaciones del Festival dei Due Mondi.
