La erección del Studium fue decretada por el emperador Federico II de Suabia el 5 de junio (5 de julio según algunas fuentes) de 1224 mediante una carta circular (generalis lictera) enviada desde Siracusa. Al haber sido creada a instancias del propio emperador, la Universidad de Nápoles está absolutamente considerada como la primera universidad laica de Europa de tipo estatal (es decir, no fundada por corporaciones o asociaciones de intelectuales o estudiantes, sino en virtud de un decreto soberano). Dos fueron las razones principales que impulsaron al emperador a construir el Studium: en primer lugar, la formación exclusiva del personal administrativo y burocrático de la curia regis (la clase dirigente del reino) y, por tanto, la preparación de juristas que ayudaran al soberano en la definición del sistema estatal y en la ejecución de las leyes; en segundo lugar, facilitar a sus súbditos su formación cultural, evitándoles inútiles y costosos viajes al extranjero.
La elección de la sede recayó en Nápoles por razones no sólo culturales (la ciudad tenía una larga tradición en este sentido, ligada a la figura de Virgilio, que se recuerda explícitamente en un documento de la época), sino también geográficas y económicas (el comercio marítimo, el clima benigno y la posición estratégica dentro del Reino fueron, en cierta medida, decisivos). La organización del Studium se apoyó en el trabajo de dos eminentes juristas de Campania: Pier delle Vigne y Taddeo da Sessa.
