Erekcja Studium została zadekretowana przez cesarza Fryderyka II Szwabskiego 5 czerwca (5 lipca według niektórych źródeł) 1224 roku poprzez list okólny (generalis lictera) wysłany z Syrakuz. Ponieważ Uniwersytet Neapolitański został utworzony na polecenie samego cesarza, jest bezwzględnie uważany za pierwszy świecki uniwersytet w Europie typu państwowego (tzn. nie założony przez cechy czy stowarzyszenia intelektualistów lub studentów, ale na mocy suwerennego dekretu).Istniały dwa główne powody, które skłoniły cesarza do zbudowania Studium: po pierwsze, wyłączne szkolenie personelu administracyjnego i biurokratycznego curia regis (klasy rządzącej królestwa), a tym samym przygotowanie prawników, którzy pomogliby suwerenowi w definiowaniu systemu państwowego i w wykonywaniu praw; po drugie, aby ułatwić swoim poddanym edukację kulturalną, unikając bezużytecznych i kosztownych podróży zagranicznych.Wybór siedziby padł na Neapol z powodów nie tylko kulturowych (miasto miało długą tradycję w tym względzie, związaną z postacią Wergiliusza, o którym wyraźnie wspomina jeden z ówczesnych dokumentów), ale także geograficznych i ekonomicznych (handel morski, łagodny klimat i strategiczne położenie w obrębie Królestwa były w pewnym stopniu decydujące). Organizacja Studium opierała się na pracy dwóch wybitnych jurystów z Kampanii: Piera delle Vigne i Taddeo da Sessa.