La cathédrale dédiée à S. Lorenzo a été construite au XIIe siècle en style roman, sur le site d'une ancienne église paroissiale dont les archives remontent à 850. En 1181, elle a été reconnue comme la principale église de Viterbe et de Tuscia par le pape Alexandre III (1159-1181), quelques années seulement après la concession officielle de la chaire épiscopale.
À partir de la moitié du XIIIe siècle, la cathédrale prend encore plus d'importance : la présence des papes à Viterbe, résidant dans le célèbre palais papal, fait de la cathédrale le théâtre d'événements religieux et politiques d'une grande clameur, comme l'excommunication de Corradino de Souabe et le couronnement de sept papes. Le temple a été érigé selon le type habituel de basilique à trois nefs, conclues par trois absides (celle centrale très émergente par rapport aux absides latérales) ; en 1192 le transept a été ajouté à cette structure, de matrice romane claire, de hauteur inférieure à la nef centrale. L'espace intérieur, harmonieux et monumental, était, et est toujours, marqué par deux rangées d'arcs soutenus par des colonnes aux chapiteaux peperino finement sculptés.
Ces derniers sont un produit de valeur développé par les travailleurs locaux, qui ont été influencés par les leçons des maîtres nordiques présents à Viterbe depuis la fin du XIe siècle. Le clocher a été construit à la fin du XIIIe siècle dans un style nettement gothique ; marqué par quatre ordres de fenêtres à meneaux jumelés, il a été influencé par l'effet de la pierre bicolore des fondations de l'église toscane (la cuspide a été ajoutée au milieu du XVe siècle). Le plan primitif de la cathédrale a cependant été profondément modifié par les interventions qui ont eu lieu à plusieurs reprises au fil du temps, qui ont effacé en partie la scansion nette des lignes romanes et ont complètement détruit la façade originale ornée de trois rosaces habilement perforées (l'une d'entre elles a été remontée sur le côté droit de l'église et une autre a été reconstruite sur un mur du palais épiscopal). La façade actuelle, allégée par trois oculi disposés symétriquement, est le résultat de la reconstruction totale réalisée en 1570. À l'intérieur de la cathédrale, on trouve des peintures intéressantes, comme les fresques de la zone de l'abside, qui datent de la fin du XIIIe siècle, celles du XIVe siècle qui subsistent encore à gauche de l'entrée et les fragments qui qualifient la partie située au-dessus de l'entrée du baptistère. Enfin, la table avec la soi-disant Madonna della Carbonara, datant du XIIe siècle ; les splendides fonts baptismaux en marbre de Carrare réalisés à la fin du XVe siècle par Francesco d'Ancona ; le sarcophage du pape Jean XXI (1276-1277), le seul pontife portugais, dont Dante se souvient également au Paradis ; la précieuse toile du maître-autel avec la représentation de Saint Laurent, réalisée par Giovan Francesco Romanelli dans la première moitié du XVIIIe siècle, et les dix panneaux qui ornent les murs de
