De kathedraal, vernoemd naar S. Lorenzo, werd gebouwd in de XII eeuw in Romaanse vormen, op de plaats van een oude parochie, waarvan de gegevens teruglopen tot 850. In 1181 werd het door paus Alexander III (1159-1181) erkend als de belangrijkste kerk van Viterbo en Tuscia, om slechts enkele jaren na de officiële concessie van de bisschoppelijke voorzitter te verkrijgen.
Tegen het midden van de dertiende eeuw werd de kathedraal nog belangrijker: de aanwezigheid van de pausen in Viterbo en woonachtig in het beroemde pauselijke paleis, gemaakt van de kathedraal, het theater van religieuze gebeurtenissen en politieke opschudding, en als de excommunicatie van Conradin van Swabia, en de kroning van zeven pausen. De tempel werd gebouwd volgens de gebruikelijke Basiliek-typologie met drie naven, afgesloten door evenveel apses (de centrale in zeer opkomst ten opzichte van de laterale); aan deze plant, met een heldere Romaanse matrix, werd in 1192 het transept toegevoegd, van lagere hoogte dan de mediane nave. De innerlijke ruimte, harmonieus en monumentaal, was, en is nog steeds, gemarkeerd door twee rijen bogen recht uit kolommen met fijn gesneden peper kapitalen.
Deze laatste zijn een waardevol product, ontwikkeld door de plaatselijke arbeiders, die het op een persoonlijke en levendige manier weerlezen, de les van de Noordse meesters die sinds het einde van de elfde eeuw in Viterbo aanwezig waren. De klokkentoren werd aan het einde van de 13e eeuw Gebouwd in vormen die al duidelijk Gotisch waren; door vier orden van dubbelgelige ramen werd de klokkentoren geplaveid met de suggesties die werden veroorzaakt door het effect van de stenen bichromia van de Toscaanse kerkstichtingen (de cusp werd in het midden van de vijftiende eeuw toegevoegd). De oorspronkelijke indeling van de kathedraal werd echter grondig gewijzigd door de interventies die herhaaldelijk in de tijd plaatsvonden, die deels de scherpere scanlijnen van de Romaanse en vernietigde de originele gevel versierd met drie rozetjes vakkundig doorboord (een van hen is opnieuw in elkaar gezet aan de rechterkant van de kerk, en een ander werd opgeroepen om aan een muur van het bisschopspaleis te werken). Het huidige prospectus, dat wordt verlicht door drie symmetrisch geordende oculi, is het resultaat van de totale reconstructie in 1570.In de kathedraal bevinden zich interessante afbeeldingen, zoals de fresco ' s van het gebied apse, inherent aan de late tweehonderd, die veertiende eeuw die nog steeds links van de ingang en de tranen die het deel boven de ingang van de doperij kwalificeren. Het prachtige doopvont gemaakt van Carrara marmer, gemaakt aan het eind van de vijftiende eeuw, door maestro Francesco van Ancona; de sarcofaag van paus Johannes XXI (1276-1277), de enige paus in het Portugees, zelfs genoemd door Dante in het paradijs; het prachtige schilderij van het hoofdaltaar met het beeld van S. Lorenzo, gebouwd door Giovan Giovan Francesco Romanelli in de eerste helft van de achttiende eeuw,