Το μεγαλοπρεπές πολύπτυχο, με την "Παναγία του Ελέους" στο κέντρο του, αποτελεί ένα από τα λίγα τεκμηριωμένα έργα του Πιέρο και επίσης μία από τις πρώτες παραγγελίες που έλαβε στο Σανσεπόλκρο. Το πολύπτυχο της "Παναγίας του Ελέους" ζωγραφίστηκε μεταξύ 1445 και 1460, με λάδι και τέμπερα σε πίνακα, και φυλάσσεται στο Μουσείο του Sansepolcro. Το μεγαλοπρεπές πολύπτυχο, με την Παναγία του Ελέους στο κέντρο του, αποτελεί ένα από τα λίγα τεκμηριωμένα έργα του Πιέρο και επίσης μια από τις πρώτες παραγγελίες που έλαβε στο Σανσεπόλκρο. Το 1445, η αδελφότητα του Ελέους του Bitturgense του ανέθεσε το έργο, το οποίο επρόκειτο να διακοσμήσει τον κυρίως βωμό της εκκλησίας που γειτνιάζει με το Νοσοκομείο, διευκρινίζοντας στη σύμβαση ότι ο Δάσκαλος δεν θα μπορούσε να χρησιμοποιήσει συνεργάτες και ότι το έργο θα έπρεπε να παραδοθεί εντός τριών ετών.
Ωστόσο, λόγω υποχρεώσεων σε διάφορα μέρη της Ιταλίας, ο καλλιτέχνης δεν μπόρεσε να τηρήσει αυτές τις ρήτρες και μόλις δεκαπέντε χρόνια αργότερα το έργο, χάρη στη βοήθεια ενός συνεργάτη, που ο Salmi αναγνώρισε ως τον Καμαλντολέζο μικρογράφο Giuliano Amidei, μπόρεσε τελικά να ολοκληρωθεί. Το πολύπτυχο αποτελείται από πέντε μεγάλα πλαίσια, μια predella και έντεκα μικρά πλαίσια κατανεμημένα στο κυμάτιο και στις πλευρές.
Στο κέντρο βρίσκεται η Παναγία του Ελέους, μια απεικόνιση της Παναγίας που ανοίγει τον μανδύα της για να δώσει καταφύγιο και προστασία σε όσους την προσκυνούν, προερχόμενη από το μεσαιωνικό έθιμο της προστασίας του μανδύα, την οποία υψηλόβαθμες ευγενείς μπορούσαν να παραχωρήσουν στους διωκόμενους και σε όσους είχαν ανάγκη από βοήθεια. Οι προσκυνητές είναι ιεραρχικά μικρότεροι και είναι τοποθετημένοι σε ημικύκλια, τέσσερις σε κάθε πλευρά (οι άνδρες στα αριστερά και οι γυναίκες στα δεξιά), αφήνοντας μια ιδανική θέση στο κέντρο για τον παρατηρητή. Ανάμεσά τους μπορεί κανείς να δει έναν αδελφό με κουκούλα, έναν πλούσιο αξιοσέβαστο ντυμένο στα κόκκινα και, σύμφωνα με μια μακρά και εύλογη παράδοση, ο άνδρας που είναι στραμμένος προς τον θεατή δίπλα στο ράσο της Μαρίας θα ήταν μια αυτοπροσωπογραφία του ζωγράφου. Τέλος, πρέπει να σημειωθεί ότι οι άγιοι απεικονίζονται, δεν ξέρουμε αν σκόπιμα, με χρονολογική σειρά, δηλαδή από τον νεότερο προς τον γηραιότερο, τονίζοντας έτσι τις ηλικίες του ανθρώπου.
