Один з найпопулярніших музеїв Колоніального міста є також найбільш вражаючим за своєю архітектурою. Завершений близько 1512 року, цей палац у готичному і ренесансному стилі колись був домом для Дієго Колумба, сина Христофора Колумба, і його дружини Марії де Толедо, племінниці короля Іспанії Фердинанда. З видом на площу Іспанії з одного боку та річку Озама з іншого, це найстаріша віце-королівська резиденція в Америці і перший укріплений палац, перетворений на музей, де представлені меблі, твори мистецтва, музичні інструменти та зброя 16-го століття. Гвинтові сходи ведуть до добре збережених спалень подружжя, а також до розкішної, освітленої кришталевими люстрами зали для прийомів, де проводились заходи для іспанської аристократії.
