Строежът започва през 1386 г. по нареждане на архиепископ Антонио да Салуцо и Джан Галеацо Висконти, тогавашен господар на града. Построена е на мястото, където преди това се е намирала църквата "Санта Мария Маджоре".Изработването ѝ е много бавно и продължава не по-малко от шест века, като остава вярна на първоначалните принципи на готическото изкуство.През 1418 г. главният олтар е осветен от папа Мартин V.Строителните работи продължават под ръководството на различни архитекти, сред които и Леонардо да Винчи, и през 1572 г. Свети Карл отново освещава катедралата.И до днес Дуомо ди Милано трябва да претърпи многобройни реставрации; първата през 1935 г., а втората, много по-сложна, след въздушните нападения през 1943 г.По време на последната реставрация подът е обновен, а статуите и декоративните елементи, които са най-пострадали от войната, са подменени.Накрая, на 8 декември 1966 г., е открит новият църковен двор и е поставена последната бронзова врата на входа на фасадата.Изцяло изградена от мрамор, тя е украсена с не по-малко от 3400 статуи, което я превръща в уникален символ на "цветното готическо" изкуство.Внушителната ѝ структура я превръща в една от най-големите религиозни сгради в Европа.Днес тя се състои от пет нефа, дълга е 158 метра, широка 93 метра и достига максимална височина 108 метра.За разлика от скандинавските катедрали, носещата конструкция на Миланската катедрала се състои основно от колони и периферни стени. Контрафорсите подсилват периферните стени, но не позволяват отварянето на големи прозорци, така че конструкцията има затворена форма. Също така кулите и шпиловете нямат носеща функция, а само декоративна, и са добавяни през вековете.На най-високата точка през 1774 г. е поставена прочутата Мадонина - 4-метрова позлатена медна статуя, превърнала се в един от символите на миланската традиция, за да защитава гражданите.От нейните тераси може да се наблюдава панорамата долу.Най-ценната реликва на Миланската катедрала е Свещеният гвоздей - гвоздеят на Истинския кръст, който според преданието е намерен от Света Елена и използван от нейния син, император Константин, като къс от коня му.Свещеният гвоздей е окачен над главния олтар и се вижда от цялата катедрала с помощта на червена светлина. На всеки 3 май архиепископът изважда гвоздея с помощта на любопитен асансьор, наречен "нивола", и го показва на вярващите.Подземието на Миланската катедрала може да бъде посетено чрез стълбище във вътрешната фасада. Спуска се четири метра надолу, за да се стигне до етажа от IV век. Тук могат да се видят останките от баптистерия Сан Джовани але Фонти (378-397 г.), където Свети Амброзий кръщава Свети Августин през 387 г. в нощта на Великден. Осмоъгълният купел все още може да се види: той е най-старият документиран досега.