Грандиозният полиптих с "Мадоната на милосърдието" в центъра представлява една от малкото документирани творби на Пиеро, както и една от първите поръчки, които получава в Сансеполкро. Полиптихът на "Мадоната на милосърдието" е рисуван между 1445 и 1460 г. с маслени бои и темпера върху пано и се съхранява в Гражданския музей на Сансеполкро. Грандиозният полиптих, в чийто център е Мадоната на милосърдието, представлява една от малкото документирани творби на Пиеро, както и една от първите поръчки, които получава в Сансеполкро. През 1445 г. Битургенското братство на милосърдието му възлага работата по украсяването на главния олтар на църквата, намираща се в съседство с болницата, като в договора се уточнява, че майсторът не трябва да ползва сътрудници и че работата трябва да бъде предадена в рамките на три години.
Поради ангажименти в различни части на Италия обаче художникът не успява да се придържа към тези клаузи и едва петнадесет години по-късно творбата, благодарение на помощта на сътрудник, посочен от Салми като камалдолеския миниатюрист Джулиано Амидеи, най-накрая е завършена. Полиптихът се състои от пет големи панела, предверие и единадесет малки панела, разположени в цимбала и отстрани.
В центъра е Мадоната на милосърдието - изображение на Дева Мария, която разтваря плащеницата си, за да даде подслон и закрила на тези, които я почитат, произхождащо от средновековния обичай за закрила на плащеницата, която високопоставените благороднички можели да предоставят на преследваните и нуждаещите се от помощ. Поклонниците са йерархично по-малки и са разположени в полукръгове, по четирима от всяка страна (мъжете отляво, а жените отдясно), като в центъра се оставя идеално място за наблюдателя. Сред тях може да се види брат с качулка, богат знатен човек, облечен в червено, а според една дълга и правдоподобна традиция обърнатият към зрителя мъж до робата на Мария би трябвало да е автопортрет на художника. Накрая трябва да се отбележи, че светците са изобразени, не знаем дали умишлено, в хронологичен ред, т.е. от най-младия към най-възрастния, като по този начин се подчертава възрастта на човека.
