Грандиозный полиптих с "Мадонной милосердия" в центре представляет собой одну из немногих задокументированных работ Пьеро, а также один из первых заказов, полученных им в Сансеполькро. Полиптих "Мадонна милосердия" был написан между 1445 и 1460 годами маслом и темперой на панели и хранится в гражданском музее Сансеполькро. Грандиозный полиптих с Мадонной Милосердия в центре представляет собой одну из немногих задокументированных работ Пьеро, а также один из первых заказов, полученных им в Сансеполькро. В 1445 году Биттургское братство милосердия поручило ему работу, которая должна была украсить главный алтарь церкви, прилегающей к госпиталю, указав в контракте, что мастер не должен прибегать к услугам коллаборационистов и что работа должна быть выполнена в течение трех лет.
Однако из-за обязательств в различных частях Италии художник не смог выполнить эти условия, и только пятнадцать лет спустя работа, благодаря помощи сотрудника, которого Сальми назвал камальдольским миниатюристом Джулиано Амидеи, наконец, была завершена. Полиптих состоит из пяти больших панелей, пределлы и одиннадцати малых панелей, распределенных в циматии и по бокам.
В центре находится Мадонна милосердия - изображение Девы Марии, раскрывающей свой плащ, чтобы дать приют и защиту тем, кто почитает ее. Это происходит от средневекового обычая защиты плаща, который высокопоставленные дворянки могли дарить преследуемым и нуждающимся в помощи. Поклоняющихся иерархически меньше, и они расположены полукругом, по четыре с каждой стороны (мужчины слева, женщины справа), оставляя идеальное место в центре для наблюдателя. Среди них можно увидеть брата в капюшоне, богатого знатного человека, одетого в красное, и, согласно давней и правдоподобной традиции, человек, повернутый к зрителю рядом с одеянием Марии, будет автопортретом художника. Наконец, следует отметить, что святые изображены, не знаем, намеренно ли, в хронологическом порядке, то есть от самого молодого к самому старому, подчеркивая тем самым возраст человека.
