Першим укріпленням на цьому місці була вежа з чотирикутним підставою, побудована між 1583 і 1585 роками флорентійським архітектором Камілло Каміллані за наказом Маркантоніо II колони молодшого, віце-короля Сицилії, в рамках плану оборони сицилійського узбережжя. Будівництво нинішнього форту було розпочато в 1615 році Ернандо Петіньо, командувачем королівської кавалерією Сицилії і військовим губернатором Сіракуз. Стара вежа була включена до складу нового форту. Будівництво було перервано до 1636 року, коли роботи поновилися під керівництвом Серпіоне Коттоне, Маркіза д'алтамура. Форт був добудований і відкритий в 1640 році і являє собою рідкісний приклад фортеці в стилі бароко, кілька з яких виникли на Сицилії в 17 столітті. Форт Сант-Анджело ніколи не піддавався нападу і був демілітаризований в 19 столітті, коли з 1849 по 1856 рік він використовувався в якості місця розташування урядового телеграфу. На початку 1900-х років у форті був розміщений гарнізон Військово-Повітряних сил, і форт став маяком. Вранці 10 липня 1943 року, в так званий день "Д" англо-американської висадки на Сицилії, форт Сант-Анджело був обстріляний американським легким крейсером USS Brooklyn і есмінцем USS Buck. Це завдало великої шкоди, яка пізніше була усунена. У 1965 році експлуатація маяка була скасована, і форт був покинутий.
