נוסדה בשנת 1943, היו לו מיקומים שונים עד 1982, אז נחנך האתר הנוכחי ברחוב Ramón y Cajal, כאשר אנריקה אסקודרו דה קסטרו היה ראש העיר והמוזיאון לוקח את שמו ממנו. הוא ממוקם מעל הנקרופוליס הרומי המאוחר שנחפר לפני כמה שנים. בנוסף לנקרופוליס, שהוא כנראה המבנה שנותן הכי הרבה אופי למוזיאון, ראוי לציון מיוחד אוסף האפיגרפיה הקבורה, מהטובים בספרד. לא פחות חשובים הם קטעי הכרייה הרומית, עם טיפולוגיה מגוונת של מוצרים, כלים וכלים של אז, או ייצורי הקרמיקה, בעיקר כלי אוכל, המעידים על התנועה המסחרית האינטנסיבית ששמרה על הנמל מהמאה השנייה לפני הספירה. לפיסול הרומי יש גם כמה דוגמאות טובות, ביניהן בולט בביצוע המבריק שלו דיוקנו של ילד עם כתר, שמייצג כנראה כבוד גבוה של המשפחה הקיסרית. תערוכת הקבע בקומה השנייה מסתיימת בשטחים המוקדשים לשיכון ולמסחר הרומי.הוא התגלה ונחפר בשנת 1967. העניין שעורר התגלית הוביל את מועצת העיר של קרטחנה לשקול בניית מטה חדש למוזיאון סביב האתר. הפרויקט בוצע על ידי האדריכל פדרו אנטוניו סן מרטין, אז מנהל המוזיאון, שתכנן את שתי הקומות סביב הנקרופוליס, כפי שאנו מכירים אותו היום.בנוסף להיותן מעט מאוד דוגמאות המוכרות מתקופה זו, הדבר הבולט ביותר בנקרופוליס זה הוא מגוון הקבורות הטיפולוגי שהוא מכיל, המתוארך לסוף המאה הרביעית או תחילת המאה החמישית לספירה, וחופפים בזמן להכנסת הנצרות. בנוסף לקברים הבודדים, ישנם מבני טומולוס בעלי צורות מלבניות או חצי מעגליות, ושני פנתיאון.