השכונה ההיסטורית ביותר של סנטו דומינגו היא גם הרומנטית, התוססת והתרבותית ביותר שלה.פעם ביתם של הקולוניאליסטים הספרדים, שבנו את העיר המוקפת חומה כמודל לשאר אמריקה, זהו אזור שופע מוזיאונים, כנסיות, קניות, תיאטרון, מסעדות ופארקים. הישארו בבית קולוניאלי לשעבר שהפך למלון בוטיק, טיילו במדרחוב Calle El Conde, המשובץ בחנויות, בתי קפה מדרכות ואמנות בצד הרחוב, וסעדו על פני כיכרות מוארות עששיות.לאורך הדרך, בקרו באתרים העתיקים ביותר ביבשת אמריקה, כולל הקתדרלה הראשונה, הרחוב המרוצף הראשון, המנזר הראשון, בית החולים הראשון, האוניברסיטה הראשונה והמבצר הצבאי הראשון.
