הפוליפטיקון הגרנדיוזי, שבמרכזו "מדונה דלה מיסריקורדיה", מייצג את אחת היצירות המתועדות הבודדות של פיירו וגם את אחת ההזמנות הראשונות שקיבל בסנספולקרו. הפוליפטיקון של המדונה דלה מיסריקורדיה נוצר בין השנים 1445 ל-1460, בשמן ובטמפה על עץ, והוא ממוקם במוזיאון האזרחי של סנספולקרו.הפוליפטיקון הגרנדיוזי, שבמרכזו מדונה דלה מיסריקורדיה, מייצג את אחת היצירות המתועדות הבודדות של פיירו וגם את אחת ההזמנות הראשונות שקיבל בסנספולקרו.בשנת 1445 אחוות הרחמים ביטורגנזה הקצתה לו את העבודה, שאמורה הייתה לעטר את המזבח הגבוה של הכנסייה הסמוכה לבית החולים, תוך ציון בחוזה שהמאסטר לא צריך לעשות שימוש במשתפי פעולה וכי העבודה צריכה להימסר בתוך 1445. שלוש שנים.עם זאת, בשל ההתחייבויות שנטלו על עצמם באזורים שונים של איטליה, האמן לא היה מסוגל לשמור אמון בסעיפים אלה ורק חמש עשרה שנים לאחר העבודה, הודות לעזרתו של משתף פעולה, שזוהה על ידי סלמי עם המיניאטור הקמאלדולזי ג'וליאנו אמידי יכול סוף סוף נאמר שנגמר. הפוליפטיך מורכב מחמישה לוחות גדולים, פרדלה ואחת עשרה טבליות הפזורות בצימטיום ובצדדים.במרכז מדונה דלה מיסריקורדיה, ייצוג של מריה הבתולה הפותחת את גלימתה כדי לתת מחסה והגנה לאנשים המכבדים אותה, הנגזרת מהמנהג של ימי הביניים להגן על הגלימה, שאותן אצילות גבוהות יכלו להעניק לנרדפים. ועזרה נזקקת.המאמינים קטנים יותר מבחינה היררכית ומסודרים בחצי עיגולים, ארבעה מכל צד (גברים משמאל ונשים מימין), ומשאירים מקום אידיאלי במרכז למתבונן. ביניהם אנו רואים אח עם ברדס, בולט עשיר לבוש אדום ולפי מסורת ארוכה ומתקבלת על הדעת, האיש שפונה לעבר הצופה לצד גלימתה של מרי הוא דיוקן עצמי של הצייר.לבסוף לשים לב שהקדושים מתוארים, איננו יודעים אם בכוונה, על פי סדר כרונולוגי או מהצעיר לזקן ביותר, ובכך להדגיש את גילאי האיש.
