עבודות הבנייה החלו ב-1386 בהוראת הארכיבישוף אנטוניו דה סלוצו וג'יאן גאלאצו ויסקונטי, אדון העיר באותה תקופה. הוא נבנה באזור שנכבש בעבר על ידי כנסיית סנטה מריה מג'ורה.הפיתוח שלו היה איטי מאוד וכלל טווח של שש מאות שנים, תוך שהוא נשאר נאמן לעקרונות המקוריים של האמנות הגותית.בשנת 1418 נחנך המזבח הגבוה על ידי האפיפיור מרטין החמישי.עבודות הבנייה נמשכו בניהולם של אדריכלים שונים, ביניהם לאונרדו דה וינצ'י, ובשנת 1572 קידשה סן קרלו מחדש את הקתדרלה.כיום קתדרלת מילאנו נאלצה לעבור עבודות שחזור רבות; הראשון ב-1935 והשני, מורכב הרבה יותר, לאחר ההתקפות האוויריות של 1943.במהלך השחזור האחרון חודשה הרצפה, הוחלפו הפסלים והאלמנטים הדקורטיביים שניזוקו ביותר במלחמה.לבסוף, ב-8 בדצמבר 1966, נחנכה חצר הכנסייה החדשה ודלת הברונזה האחרונה הוצבה בכניסות לחזית.בנוי כולו משיש, הוא מתהדר ב-3400 פסלים המעטרים אותו, ובכך מייחד אותו בעולם כסמל לאמנות "פרחונית גותית".המבנה המרשים שלו הופך אותו לאחד ממבני הדת הגדולים באירופה.כיום הוא מורכב מחמש ספינות, אורכו 158 מטר, רוחבו 93 ומגיע לגובה מרבי של 108 מטר.בניגוד לקתדרלות הצפוניות, המבנה הנושא את העומס של קתדרלת מילאנו מורכב בעיקר מהעמודים והקירות ההיקפיים. התומכים מחזקים את הקירות ההיקפיים אך אינם מאפשרים פתיחת חלונות גדולים: כך נראה למבנה צורה סגורה. אפילו לצריחים ולפסגות אין פונקציה נושאת עומס אלא רק דקורטיבית, ונוספו במשך מאות שנים.בנקודה הגבוהה ביותר, ב-1774, הוצבה המדונינה המפורסמת כדי להגן על האזרחים, פסל נחושת מוזהב בגובה 4 מטרים, שהפך לאחד מסמלי המסורת המילאנזית.מהמרפסות שלו אפשר להתפעל מהפנורמה למטה.השריד היקר ביותר של קתדרלת מילאנו הוא הציפורן הקדושה, כלומר המסמר של הצלב האמיתי אשר, על פי המסורת, נמצא על ידי הלנה הקדושה ושימש את בנה, הקיסר קונסטנטינוס, כמקשה לסוס שלו.המסמר הקדוש תלוי מעל המזבח הראשי, ונראה מכל הקתדרלה הודות לאור אדום. בכל 3 במאי הארכיבישוף לוקח את המסמר דרך מעלית מוזרה הנקראת "ניבולה" ומראה אותה למאמינים.ניתן לבקר במחתרת של קתדרלת מילאנו באמצעות גרם מדרגות על החזית הפנימית. יורדים 4 מטר ומגיעים לרצפת הדריסה של המאה הרביעית. כאן תוכלו להתפעל משרידי בית הטבילה של סן ג'ובאני אל פונטי (378-397), שם הטבילה סנט'אמברוג'יו את סנט'אגוסטינו בליל הפסחא של שנת 387. עדיין ניתן לראות את הגופן המתומן: הוא הגופן העתיק ביותר שתועד אי פעם.