พิพิธภัณฑ์ที่ได้รับความนิยมมากที่สุดแห่งหนึ่งในโคโลเนียลซิตี้ยังมีสถาปัตยกรรมที่น่าประทับใจที่สุดอีกด้วย สร้างเสร็จประมาณปี 1512 พระราชวังสไตล์โกธิคและเรอเนซองส์แห่งนี้เคยเป็นบ้านของ Diego Columbus ลูกชายของ Christopher Columbus และภรรยาของเขา María de Toledo หลานสาวของ King Ferdinand แห่งสเปน ด้วยทัศนียภาพที่มองเห็น Plaza de España ด้านหนึ่งและแม่น้ำ Ozama อีกด้านหนึ่ง ที่นี่จึงเป็นที่ประทับของรองกษัตริย์ที่เก่าแก่ที่สุดในอเมริกา และเป็นพระราชวังที่มีป้อมปราการแห่งแรก ซึ่งกลายเป็นพิพิธภัณฑ์ที่จัดแสดงเครื่องเรือน ศิลปะ เครื่องดนตรี และเครื่องเรือนสมัยศตวรรษที่ 16 อาวุธ บันไดที่คดเคี้ยวนำไปสู่ห้องนอนที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้เป็นอย่างดีของทั้งคู่ และไปยังห้องโถงรับแขกที่ประดับไฟด้วยโคมระย้าคริสตัลอันหรูหรา ซึ่งเป็นสถานที่จัดงานสำหรับขุนนางสเปน
