Според легендата митичният основател на града е Херкулес, който пристигнал в Сезе след победа над лестригонците, население, за което се предполага, че се е заселило в Долен Лациум, и се обединил с местна девойка, от която се родил Фауст - второстепенен герой, записан в апокрифната поезия на епическия цикъл. На герба на града е изобразен Немейският лъв, чиято кожа е носил Херкулес, държащ рог на изобилието, пълен с плодове, с латински надпис SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Сезе, пълно с блага, носи знака на белия лъв").
Вероятно е бил латински град, но по-късно преминава под прякото управление на Рим, който основава колония в него през 382 г. пр.н.е. като част от защитата на територията срещу волските войски. През 340 г. пр.н.е. участва в латинското въстание, което завършва с битката при Трифано. По време на гражданската война между Марий и Сила той е завладян от Сила през 82 г. пр. По-късно е земеделски център и място на няколко вили, споменато от поетите Марциал и Ювенал заради виното.
През ранното Средновековие той оцелява благодарение на укрепеното си положение и през 956 г. е организиран като свободна община. От около 1046 г. нататък си заслужава да се спомене дейността на бенедиктинския монах Лидано д'Антена (1026-1118), който построява манастира "С. Чечилия" и се грижи за рекултивацията на околните територии: след смъртта си той е канонизиран и избран за покровител на града и епархията. През този период папите Григорий VII (1073 г.), Паскал II (1116 г.) и Луций III (1182 г.) пребивават за кратко в Сезе. Често се оказва в конфликт със съседните общини (Карпинето, Басиано, Приверно и Сермонета). През 1381 г. преминава във властта на фамилията Каетани, която е прогонена с въстание дванадесет години по-късно.
През 1656 г. населението е сериозно засегнато от чумата и набезите на испанците и австрийците. През 1690 г. тук е основана "Литературно-научната академия на Аббоцати". По време на Наполеоновата окупация, започнала през 1798 г., населението прогонва френския гарнизон.