הבזיליקה ניצבת ברחוב בעל אותו השם ונבנתה במקום שבו, על פי האגדה, כבר נכח המבנה המקורי שהקימה סנט הלנה, אמו של הקיסר קונסטנטינוס. במציאות נמצאו באזור חורבות המקדש הפגאני שהוקדש לצרס. כאן, הנזירות הבזיליאניות, שברחו מקושטא במאה השמינית עם שרידי סן גרגוריו, ייסדו, בהוראת הבישוף של נאפולי סטפאנו השני, את הפונדקו די סן גרגוריו, אשר מאוחר יותר, בשנת 1225, אוחד עם המנזרים של סן סבסטיאנו וסן פנטלאונה. לאחר מועצת טרנט, הכללים המחמירים של הרפורמציה הנגדית הצריכו לבנות מבנה חדש שיכיל את הנזירות. כראיה ל"נדידה" זו, נותר הגשר, שלימים הפך למגדל פעמונים, המחבר בין שני המבנים. בין 1574 ל-1580, הודות להתעניינותם של פולביה קרציולו ודודה לוקרציה, הופקדו וינצ'נזו דלה מוניקה וג'ובאן בטיסטה קבאני על בניית הכנסייה החדשה והמנזר החדש, שהוגדל מאוחר יותר ב-1694 על ידי פרנצ'סקו אנטוניו פיצ'טי. בתום העבודות נותרה מהמבנה העתיק רק קפלת אידריה, אליה ניתן להגיע מהקלויסטר. במאה השמונה עשרה הכנסייה הועשרה באלמנטים אופייניים של הבארוק הנפוליטני, כמו טיח, שיש ופליז. הוא גם צויד בעוגב ובשני דוכני מקהלה בעץ מגולף על ידי האדריכל Niccolò Tagliacozzi Canale שעבד על המבנה בין 1730 ל-1750.החזית כוללת ארבעה אומנות טוסקניות, עם שלושה חלונות מקושתים גדולים שעליהם במקור עטוף טימפנון, שהוחלף מאוחר יותר בצו אדריכלי שלישי. הפורטל הראשי מתוארך לסוף המאה ה-16, ובכל תא משלוש הדלתות מגולפים בתבליט סן לורנצו, סנטו סטפנו והאוונגליסטים. לאחר מעבר האטריום הראשוני, ישנם לוחות הנצחה לזכר חנוכת הכנסייה (1579), להקדשה לסן גרגוריו ארמנו ולביקורו של פיוס התשיעי ב-1849.
