Bazilica se află pe strada cu același nume și a fost construită pe locul în care, potrivit legendei, structura originală a fost ridicată de Sfânta Elena, mama împăratului Constantin. În realitate, în zonă se aflau ruinele unui templu păgân dedicat lui Ceres. Aici, călugărițele baziliene, care au fugit în secolul al VIII-lea din Constantinopol cu relicvele Sfântului Grigorie, au fondat Fondaco di San Gregorio la îndemnul episcopului de Napoli Ștefan al II-lea, care a fost ulterior alăturat mănăstirilor Sfântul Sebastian și Sfântul Pantaleon în 1225. După Conciliul de la Trento, regulile mai stricte ale Contrareformei au făcut necesară construirea unei noi structuri pentru a găzdui călugărițele. Ca dovadă a acestei "migrații", a rămas podul, devenit mai târziu clopotniță, care leagă cele două structuri. Între 1574 și 1580, datorită interesului lui Fulvia Caracciolo și al mătușii Lucrezia, lui Vincenzo della Monica și Giovan Battista Cavagni li s-a încredințat construcția noii biserici și a mănăstirii, extinsă ulterior în 1694 de Francesco Antonio Picchetti. La finalul lucrărilor, din vechea structură a rămas doar Capela Idria, accesibilă din claustru. În secolul al XVIII-lea, biserica a fost îmbogățită cu elemente tipice barocului napoletan, cum ar fi stuc, marmură și alamă. De asemenea, a fost dotată cu o orgă și două strane de cor din lemn sculptat de către arhitectul Niccolò Tagliacozzi Canale, care a lucrat la structură între 1730 și 1750.Fațada are patru pilaștri toscani, cu trei ferestre arcuite, care au fost inițial surmontate de un timpan, înlocuit ulterior de un al treilea ordin arhitectural. Portalul principal datează de la sfârșitul secolului al XVI-lea și, în fiecare compartiment al celor trei aripi, sunt sculptați în relief Sfântul Laurențiu, Sfântul Ștefan și Evangheliștii. Dincolo de atriumul inițial se află plăci memoriale care comemorează consacrarea bisericii (1579), dedicarea lui San Gregorio Armeno și vizita lui Pius al IX-lea în 1849.