Das Caio Melisso ist das älteste italienische Theater der Stadt Spoleto und diente bis zum Bau des anderen Opernhauses der Stadt, dem Teatro Nuovo aus dem 19. Jahrhundert, als Hauptbühne der Stadt. Die Nutzung des Ortes für Theatervorstellungen in Spoleto begann, als dort eine "stanzone per le pubbliche commedie" (ein großer Saal für öffentliche Komödien) errichtet wurde, die bereits 1664 erwähnt wurde. Im Jahr 1668 wurde dieser Raum als "Nobile Teatro" bekannt, eines der ältesten italienischen Theater mit Logen. Ursprünglich bestand sie aus Holz und wurde 1751 mit malerischen Dekorationen, Vorhängen und Szenen versehen, die ihr ein sehr schönes Aussehen verliehen. Nach 1819, als unbekannte florentinische Restauratoren die Dekorationen aus dem 18. Jahrhundert gestohlen hatten, wurde das Aussehen des Theaters erheblich beeinträchtigt, und die Einwohner von Spoleto wünschten sich ein größeres und reicheres Theater, so dass einige 1853 versuchten, es in Brand zu stecken. 1864 wurde das Teatro Nuovo gebaut, was den Niedergang des "Nobile" bedeutete, das jedoch nach nur zehn Jahren von der Stadtverwaltung renoviert wurde. Das Projekt wurde dem Architekten Giovanni Montiroli aus Spoleto anvertraut und 1880 wurde das Theater unter dem neuen Namen Caio Melisso, dem in Spoleto geborenen Bibliothekar des Kaisers Augustus, Schriftsteller, Dramatiker und Grammatiker, wiedereröffnet. Heute hat der Saal einen hufeisenförmigen Grundriss, drei Logenränge und eine Galerie; die Decke ist mit Gemälden geschmückt, die Apollo und die Musen darstellen, während der Vorhang den Ruhm des Caius Melissus zeigt, beides Werke von Domenico Bruschi. Das Theater mit seinen dreihundert Plätzen gilt als eines der elegantesten in Italien und war stets Schauplatz wichtiger Aufführungen des Festival dei Due Mondi.